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一、肺癌免疫治療發(fā)展簡(jiǎn)介 肺癌免疫治療的發(fā)展歷程  目前肺癌免疫治療概要  免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最成功的腫瘤免疫療法之一  目前用于肺癌免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑  目前PD1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab已在我國(guó)獲批上市，用于晚期NSCLC的治療。我國(guó)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在臨床研究和審批中。 二、肺癌免疫治療現(xiàn)狀 免疫治療的現(xiàn)狀（一） 從后線治療到一線及新輔助治療——全線覆蓋  二線治療 PD-1/PD-L1抑制劑二線治療NSCLC可獲得療效及生存受益，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期非小細(xì)胞肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。  Checkmate-017、Checkmate-057、 KEYNOTE-010及OAK均證實(shí)，與化療組相比，免疫組二線治療NSCLC的療效及生存都有不同程度的獲益，奠定了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌二線治療中的地位。2018年6月中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)Nivolumab用于治療標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的晚期NSCLC患者。 一線治療 Keynote 024  免疫檢查點(diǎn)抑制劑在一線治療中的研究也在迅速推進(jìn)中。 Keynote-024結(jié)果顯示與一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療相比， 一線使用pembrolizumab治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）NSCLC患者的PFS及OS優(yōu)于化療組。Pembro一線治療PD-L1≧50％NSCLC顯著優(yōu)于化療。 Keynote-042   研究結(jié)論為Pembrolizumab單藥一線治療在PD-L1≥50%人群生存獲益更顯著，療效在1%～49%中也能獲益，但是獲益有限。 KN-042 Chinese Data   這就提示了我們，PD-L1的表達(dá)作為一線治療是一個(gè)非常重要的選擇指標(biāo)，因此NCCN指南也明確了驅(qū)動(dòng)基因陰性的PD-L1≥50%NSCLC一線使用Pembro治療。 新輔助治療 所謂新輔助治療，就是指病人在做手術(shù)之前，進(jìn)行化療或靶向藥治療，之后再行手術(shù)治療。 Atezolizumab新輔助用于可切除NSCLC： 49%的患者達(dá)到≥50%的病理學(xué)緩解，免疫治療在肺癌新輔助治療中具有很大潛力。 IO在NSCLC早期治療的探索 免疫治療的現(xiàn)狀（二） 從免疫單藥治療到聯(lián)合用藥——強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合 我們都知道肺癌是一個(gè)綜合治療，那么免疫治療可不可以聯(lián)合化療、放療、血管靶向藥物、及雙免疫治療聯(lián)合。 下面與大家分享這些臨床研究 1 免疫聯(lián)合化療 免疫聯(lián)合化療的理論基礎(chǔ) 免疫聯(lián)合化療從理論上來(lái)講應(yīng)該存在協(xié)同作用。 免疫聯(lián)合化療：治療NSCLC取得生存獲益已得到多項(xiàng)研究證實(shí) 這是IMpower132和Keynote189的臨床研究，從不同程度上反映了在PFS和OS方面，免疫聯(lián)合化療發(fā)揮協(xié)同功效，進(jìn)一步提升肺癌治療的療效。2018NCCN指南推薦Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC。 這是2019年ASCO的薈萃分析 比較PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療與化療在一線治療 PD-L1陰性或<1%的轉(zhuǎn)移性NSCLC的效果。我們從結(jié)果可以看到，對(duì)于初治PD-L1低表達(dá)(<1%)或陰性患者，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療較單純化療顯著改善OS、PFS、ORR。因此，更進(jìn)一步的奠定了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療在一線非小細(xì)胞肺癌治療中的地位。 2 免疫聯(lián)合放療 免疫聯(lián)合放療：協(xié)同作用機(jī)理 放射治療通過(guò)上調(diào)腫瘤PD-L1和MHC-I表達(dá)，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和驅(qū)動(dòng)多克隆T細(xì)胞應(yīng)答，提供了PD-1 /PD-L1抑制劑聯(lián)合放療增強(qiáng)臨床應(yīng)答的可能性。 PACIFIC：CCRT后Durv鞏固治療 這個(gè)臨床研究就是在同步放、化療以后使用Durv單抗（PD-L1抑制劑），進(jìn)行鞏固治療。結(jié)果顯示，對(duì)于不可切除的III期非小細(xì)胞肺癌患者，在放化療后，接受PD-L1抑制劑Durv單抗治療可獲得生存獲益。 PACIFIC研究3年OS數(shù)據(jù)更新 在今年ASCO會(huì)議上，更新了PACIFIC研究3年OS數(shù)據(jù)，研究結(jié)論：PACIFIC研究三年OS更新數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了CRT后使用Durvalumab的長(zhǎng)期臨床獲益，并進(jìn)一步確立了PACIFIC方案作為這一人群的標(biāo)準(zhǔn)治療。 CRT + Durvaluamb標(biāo)準(zhǔn)治療方案 – 2019 NCCN指南 3 免疫聯(lián)合免疫 PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的理論依據(jù) 不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有不同的作用機(jī)制，PD-l及PD-Ll抑制劑作用于T細(xì)胞的效應(yīng)階段，而CTLA4抑制劑主要針對(duì)T細(xì)胞的活化階段，兩類(lèi)單抗可通過(guò)互補(bǔ)的機(jī)制加強(qiáng)抗腫瘤作用。 CheckMate 012：Nivo+Ipi一線治療晚期NSCLC 這個(gè)臨床研究證實(shí)了nivolumab聯(lián)合ipilimumab一線治療晚期NSCLC具有良好的臨床獲益。 CheckMate 227：Nivo+Ipi一線聯(lián)合治療NSCLC可延長(zhǎng)高TMB患者的PFS 由此可見(jiàn)，Nivo+Ipi聯(lián)合治療很有發(fā)展前景。 4 免疫聯(lián)合靶向 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的依據(jù) 這是2018年在ASCO會(huì)議有關(guān)IMpower150的臨床研究 把Atezolizumab抗體與化療以及抗血管生成劑進(jìn)行對(duì)比分析，不過(guò)這種方案在臨床上應(yīng)用起來(lái)有些豪華。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合抗血管生成劑聯(lián)合化療在晚期非鱗NSCLC一線治療中顯示更優(yōu)的生存獲益。但是對(duì)于一線病人來(lái)說(shuō)，這個(gè)方案比較豪華。 2018NCCN指南推薦Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐用于非鱗NSCLC一線治療。 免疫治療的現(xiàn)狀（三） 從非小細(xì)胞肺癌延伸至小細(xì)胞肺癌——全面突破 為什么小細(xì)胞肺癌在講課以及學(xué)術(shù)活動(dòng)中都很少提及？因?yàn)榻?0年來(lái)，小細(xì)胞肺癌在治療方面沒(méi)有新突破，一線以及二線治療方案治療的有效率也很低。 ≥2線IO治療復(fù)發(fā)性SCLC研究 我們可以看到nivolumab ± ipilimumab方案作為小細(xì)胞肺癌的二線治療，在有效率以及生存率有非常好的獲益。因此，2017NCCN指南推薦nivolumab ± ipilimumab用于SCLC的二線治療。 Keynote028及Keynote158研究顯示PD1抑制劑可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性SCLC的生存時(shí)間，且優(yōu)于傳統(tǒng)小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)二線化療NCCN指南推薦nivolumab、Pembrolizumab用于SCLC的二線治療，免疫治療改變了小細(xì)胞肺癌二線治療模式。 一線IO單藥+化療治療SCLC研究 IMpower133開(kāi)啟首個(gè)IO一線治療SCLC模式 Atezolizumab + 化療一線治療作為IO一線治療SCLC有非常大的獲益。因此2019NCCN指南推薦Atezolizumab+化療用于廣泛期SCLC一線治療。 免疫治療的現(xiàn)狀（四） 我們來(lái)看看國(guó)內(nèi)的臨床研究 CheckMate 078是首個(gè)以中國(guó)人群為主的III期臨床試驗(yàn)。與化療相比，Nivolumab二線治療能顯著延長(zhǎng)中國(guó)肺癌患者的總生存期，且患者耐受性好。CheckMate 078研究是第一個(gè)在中國(guó)肺癌人群中顯示免疫治療獲益研究，至此中國(guó)有了自己的肺癌免疫治療數(shù)據(jù)。 2018年在中國(guó)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 三、肺癌免疫治療有關(guān)問(wèn)題與思考 1、免疫療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇——任重道遠(yuǎn) 我們?cè)谂R床上體會(huì)到并非所有的病人都能從免疫治療獲益，如何做到精準(zhǔn)的選擇尤為重要。精準(zhǔn)的選擇就是要找到一個(gè)標(biāo)志物。尋找免疫標(biāo)志物和靶向藥不同，它的困難很大，因?yàn)樯婕暗矫庖咧笜?biāo)很多。 PD-L1 PD-L1檢測(cè)也存在很多問(wèn)題，比如存在空間異質(zhì)性，腫瘤的一小部分能否代表整個(gè)腫瘤的整個(gè)狀態(tài)？同時(shí)還存在時(shí)間異質(zhì)性，因?yàn)檫M(jìn)行治療以后，PD-L1的表達(dá)狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化。免疫組化檢測(cè)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，PD-L1免疫組化染色抗體有多種，不同抗體檢測(cè)陽(yáng)性一致率僅為73%-76%，都會(huì)影響到檢測(cè)的結(jié)果。 TMB面臨的挑戰(zhàn) 另外大家關(guān)注的指標(biāo)就是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。TMB是熱門(mén)的免疫療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。TMB也有些缺點(diǎn)，如檢測(cè)周期長(zhǎng)，檢查流程復(fù)雜，價(jià)格高，影響TMB作為Bimarker的應(yīng)用。 Biomarker發(fā)展的新方向 2、免疫治療的耐藥——亟待解決 不管是TKI還是化療，都存在耐藥的問(wèn)題，免疫治療同樣也有耐藥的問(wèn)題。 免疫耐藥主要涉及腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境三方面，涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，機(jī)制復(fù)雜。 如何克服免疫治療耐藥？ 如何解決耐藥的問(wèn)題，是擺在我們面前很大的問(wèn)題。我們可以通過(guò)聯(lián)合治療改變免疫耐受狀態(tài)，或者分析病人的免疫耐藥的機(jī)制，制定個(gè)體化的治療方案，那么這可能是解決耐藥的總體策略。 3、免疫檢查點(diǎn)抑制劑帶來(lái)獲益的同時(shí)也可能引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs) irAE管理：早期診斷、密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（CIP） 下面來(lái)看一個(gè)病例 這是一例60歲轉(zhuǎn)移性SCLC患者，一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療進(jìn)展，二線接受PD1抑制劑治療兩周后，出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸悶及乏力，動(dòng)脈血?dú)馓崾竞粑ソ?，肺部CT顯示雙肺出現(xiàn)彌漫間質(zhì)性病變，患者出現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組在今年3月份就開(kāi)始制定《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，并擬在2019CTS發(fā)布。 4、中國(guó)肺癌免疫治療的前景——充滿挑戰(zhàn) 我們?cè)诿庖咧委煹钠鸩酵恚前l(fā)展非?？臁＞湍壳皝?lái)講，很多的臨床資料屬于跟蹤性的，中國(guó)的突變概率比西方人要高。因此，需要研究免疫治療模式在中國(guó)患者的可行性，尋找中國(guó)患者的免疫治療標(biāo)志物，探索中國(guó)患者的免疫耐藥機(jī)制，獲得中國(guó)患者免疫治療的安全性數(shù)據(jù)，提出中國(guó)患者的肺癌免疫治療方案。 NSCLC免疫治療跨入新時(shí)代 總體來(lái)說(shuō)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑把肺癌從靶向治療帶入了免疫時(shí)代。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期非小細(xì)胞肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其一線治療的適應(yīng)癥也在逐步獲批，肺癌免疫治療正向著早期新輔助治療推進(jìn)，這給我們展示了一個(gè)全新的前景，但是其中也有很多問(wèn)題值得我們深思，比如優(yōu)勢(shì)人群的選擇、不良反應(yīng)的控制、全程管理等，這些都值得我們關(guān)注。我國(guó)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在臨床研究和審批中，肺癌免疫治療將會(huì)給中國(guó)肺癌患者帶去更多的福音。 參考文獻(xiàn) （可上下滑動(dòng)瀏覽） [1] Weinberg,R.The Biology of Cancer 全文完 |
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