Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future

      Philipp Schuetz, Werner Albrich，Beat Mueller

      BMC Medicine 2011, 9:107

      降鈣素原診斷感染和指導抗生素應用

      ------過去、現在和將來

      吉林大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科  付饒  張東譯

      摘要

      對于臨床可疑感染的患者，一方面應用傳統(tǒng)診斷指標具有許多局限性，另一方面不必要的和延長的抗生素暴露對患者的預后將產生不利影響，也會增加細菌耐藥的發(fā)生。越來越多的證據支持應用PCT來提高細菌感染的診斷率和指導抗生素應用。對于上、下呼吸道感染、術后感染和嚴重膿毒癥的ICU患者，隨機對照試驗已經證明使用PCT來指導何時開始及終止抗生素治療的益處。對于其他類型的感染，觀察性研究已經初步得出有意義的結果，但在PCT被推薦臨床常規(guī)使用之前，仍需要進一步的干預研究來證實。本綜述總結了目前PCT在不同感染及臨床狀況下應用的證據，討論了該指標在臨床診斷上的可靠性。

      研究背景

      為了防止抗菌治療導致新的細菌耐藥出現，需要盡更大的努力來減少抗生素的過度應用[1]。為達到這個目標，依據個體化抗菌治療原則制定的抗生素管理策略引起了人們相當大的興趣[2,3]。盡管在某些醫(yī)學領域有關診斷的生物學標志物已成功應用（比如：肺栓塞中的D-二聚體，急性心衰中的心房利鈉肽，心肌梗死中的肌鈣蛋白），但在細菌感染的診斷方面，尋找準確、及時、有效的生物學標志物仍然是一個挑戰(zhàn)[4,5]。在診斷細菌感染和確定需要抗菌治療方面，尚缺乏可靠的、容易采集樣本的臨床和（或）微生物學指標?，F有的許多微生物學檢測方法的主要不足之處在于診斷的延遲性（例如培養(yǎng)方法）、不理想的敏感性（例如血培養(yǎng)）以及因污染導致較低的特異性（例如痰培養(yǎng)），而其他一些檢測方法因有創(chuàng)性而不能作為臨床常規(guī)使用（例如肺組織活檢）。炎性標志物中C-反應蛋白（CRP）或白細胞（WBC）缺乏診斷細菌感染的特異性[6]，可能的原因是一方面由于不同感染的異質性，另一方面由于機體在全身性感染時產生不同的促炎和抗炎因子，彼此之間發(fā)生復雜的相互作用，并且還與感染發(fā)生的時間、類型、范圍以及部位有關。

      面對炎性標志物缺乏診斷特異性的難題，PCT作為一個有潛力成為對細菌感染更具有診斷特異性的標志物引起了人們的關注。細菌感染時內毒素及炎癥介質（例如白細胞介素（IL）-1β，腫瘤壞死因子（TNF）-α以及白細胞介素-6）的釋放會誘導產生PCT，并且PCT的升高與細菌感染的范圍以及嚴重程度密切相關[7]。由于病毒感染時產生γ干擾素（INF）會減弱PCT水平的升高，所以PCT水平的升高對于診斷細菌感染更具有特異性，有助于鑒別診斷細菌還是病毒感染性疾病[8-11]。作為一個臨床標志物，PCT具有良好的動力學變化特性：在相關因素刺激下的6-12h內可迅速升高，而當感染被宿主免疫系統(tǒng)或抗菌治療控制后，血清PCT水平每日可降低50%[12]。此外，PCT的升高與細菌負荷[13-15]及感染的嚴重程度相關[6,16-18]。因此，PCT可以作為判斷預后的指標，并且通過其動態(tài)變化可預測社區(qū)獲得性肺炎（CAP）[18-21]和膿毒癥重癥患者的臨床結局[22]。

      基于以上的證據，PCT被推薦用于全身性感染患者的診斷和抗生素的管理[23]，PCT作為一個診斷工具應該被添加到不同感染和臨床狀況下的抗菌治療決策中。對于某些類型的感染和臨床狀況，PCT的最佳臨界值已明確，并且在隨機對照干預試驗中已經顯示出安全性和有效性；而對于其他一些類型的感染，目前還僅是觀察性研究結果(Figure 1)，使用PCT診斷的安全性和臨床價值仍不十分明確。

      本綜述目的是總結在不同感染和臨床狀況下PCT應用的證據，探討PCT的優(yōu)點、局限性、以及用于抗菌治療決策時的可靠性。

PCT

      作為一個診斷標志物：來自觀察性研究結果

      大量的觀察性研究探討了在不同臨床狀況和不同類型、部位感染時應用PCT診斷的可能性。Table 1總結了針對不同類型感染相關研究的實驗設計、推薦的PCT臨界值以及主要結論，選擇的重點更多是近期的研究和使用敏感度高的PCT檢測方法（即誤差不超過0.06μg/L范圍）的研究[24,25]。

      結果表明，PCT在診斷血流感染及菌血癥方面有突出表現[13-15]。對于一個凝固酶陰性葡萄球菌的血培養(yǎng)結果，如何甄別是血液樣本污染還是真正的血液感染，PCT比WBC和CRP有更好的鑒別價值[13]。在0.1 ug/L的臨界值上，PCT具有很高敏感性可以排除真正的感染。另外， PCT在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）[14]和尿路感染（UTI）[15]的兩個研究中，小于0.25 ug/L的臨界值時，PCT具有較高的陰性預測價值而有助于排除菌血癥。

      在尿路感染方面，有效的證據來自小兒的文獻資料，這些研究結果顯示在發(fā)熱的尿路感染患兒中預測腎盂腎炎的發(fā)生，PCT與CRP具有相似的敏感性，但是PCT有著更高的特異性[26]，這與腎臟累及的范圍以及是否存在腎臟瘢痕有關。在另外兩個獨立的研究中發(fā)現，感染性心內膜炎患者血中PCT水平較非感染者明顯升高[27,28]；但令人遺憾的是，在這些干預性研究中既沒有被提出，也沒有得出一個可靠的診斷或排除感染性心內膜炎的PCT臨界值。其中重要的原因是在亞急性或人工瓣膜置換術后心內膜炎的患者中，由于較弱的炎性反應狀態(tài)和可能形成的生物膜，而與急性心內膜炎相比表現出不同的特征。

      此外，有少數研究還探討了PCT在腹內感染中的應用[29-36]，結果顯示出PCT作為一個標志物在排除腸梗阻綜合征中穿孔和缺血時的應用價值[32]，但在急性闌尾炎和胰腺炎中PCT的應用價值有限，更多只是為預測疾病嚴重程度和不良預后提供幫助。雖然局部感染可能不會導致PCT的大量升高，但研究發(fā)現PCT在關節(jié)炎和骨髓炎中的診斷價值，特別是PCT的臨界值設置較低時（0.1ug/L），即使微小的升高也被認為是有意義的。

      PCT在粒細胞減少癥伴發(fā)熱患者中的應用價值有不同的研究評價，最近的一個系統(tǒng)綜述在此方面總結了30篇相關文獻，結果顯示在此類患者中PCT具有診斷和評估預后價值，但由于研究對象的人群和研究質量不同，仍需要進一步研究證實。值得一提的是，PCT的產生可能不會因皮質類固醇的使用而減弱，而且也不依賴白細胞的高低。一項包括內科ICU中102名全身感染重癥患者的研究顯示，系統(tǒng)激素治療組(20~1500mg/d的強的松靜點)與未使用激素治療組相比，血中CRP及IL-6水平明顯降低，而PCT水平相近。這些結論在另一項研究中也得到證實：以健康男性志愿者為研究對象，在注射大腸埃希菌的脂多糖(LPS)誘導形成類膿毒癥綜合征之前分別給予不同劑量的氫化可的松（0-30mg），盡管其他生物標志物的產生表現出與激素劑量變化相關的顯著抑制，而PCT水平在研究過程中則未被抑制，但是否這項結論在其他劑量激素的情況下也成立仍是未知的。此外，一項有關粒細胞減少伴發(fā)熱小兒患者的研究資料顯示，PCT可以考慮與其他細菌感染的生物標志物如IL-6和IL-8聯(lián)合使用以提高感染的診斷率。

      PCT指導抗生素的應用：來自隨機對照研究結果

      由于疾病定義以及患者群體的不同、使用不敏感的PCT檢測方法（半定量）、以及不同方法學所致的觀察偏倚、選擇偏倚、樣本有效性、雙重感染以及定植感染等諸多問題，使得前面提到的觀察性研究結論的臨床意義是有限的。為此，多個隨機對照試驗研究了PCT在輔助抗菌治療開始和（或）應用過程中的決策。PCT是否有應用價值可由臨床轉歸來檢驗，若患者未經抗菌治療而康復，則說明未患有相關細菌感染性疾病，同時也不需要抗生素治療。所有干預研究都采用全自動高敏感性的PCT檢測方法，這些方法均可在急診室常規(guī)檢測并在1h內獲得結果，進而影響臨床決策的制定。最近在臨床實施的不同PCT檢測方法，主要包括KRYPTOR[25]，VIDAS系統(tǒng)（Biomerieux）[47]，Liaison BRAHMS PCT (DiaSorin) [48]以及Elecsys BRAHMS PCT (Roche Diagnostics) [49]。

      所有已發(fā)表的關于抗生素管理方面的研究都采用相似的臨床指導原則，即依據PCT臨界值為基礎制定推薦或反對意見。對于急診科有中等程度感染風險的患者，臨床推薦開始和終止抗菌治療策略是基于PCT的四種不同臨界值（0.1、0.25、0.5和1ug/L）而制定的(Figure 2)。急性支氣管炎或COPD加重期（ECOPD）的患者，由于合并全身感染的風險較小，故大多數不應用抗生素。如果臨床癥狀沒有緩解，推薦在6-24h后再次進行臨床評估和復查PCT。若PCT升高，則開始使用抗生素，此后根據臨床表現的嚴重程度，每1-2d復查PCT。若PCT降至臨界值范圍內，或相對較高的初始水平（例如>5μg/l）下降80%-90%，則停止使用抗生素。為了保證患者的安全性，需注意不適用這些指導原則的特殊情況，例如出現危及生命或者立即需要ICU救治的疾病。對于ICU中風險較高的患者(Figure 3)，PCT指導抗生素應用的主要關注點是何時終止抗菌治療，如果一個患者臨床癥狀恢復正常了，并且PCT降至“正常”水平或者至少較初始水平降低80%-90%，則應停用抗生素。

      第一個根據PCT指導抗生素應用的研究是以不同類型及不同嚴重程度呼吸系統(tǒng)感染的患者為研究對象[50]，結果顯示PCT指導治療組與對照組患者的臨床轉歸相似，但是PCT指導治療組抗生素的使用率顯著低于對照組(44% VS 83%)，尤其是在ECOPD和急性支氣管炎的患者中。隨后又有兩個試驗研究評價了PCT指導CAP及ECOPD患者終止抗生素的作用，結果顯示PCT指導抗生素的使用，減少了CAP患者65%的抗菌治療持續(xù)時間[16]，在ECOPD患者中抗生素使用率由72%降至40%[51]。2009年發(fā)表的ProHOSP隨機對照試驗證實了早期的研究結果，同時發(fā)現在CAP、ECOPD、以及急性支氣管炎治療中抗生素使用率分別降低了32%、50%和65%[52]，在ECOPD和急性支氣管炎中抗生素暴露下降的主要原因是初始治療不應用抗生素，而CAP患者主要是抗菌治療持續(xù)時間的減少[17]。但值得回味的是，CAP的菌血癥患者與培養(yǎng)陰性感染風險較低的患者相比，可因PCT水平的顯著升高而導致抗菌治療時間的延長，所以及時終止CAP患者的抗菌治療才能最終減少抗生素的暴露時間。類似的研究結果也出現在丹麥[53]、中國[54、55]以及瑞士[56]的臨床試驗中。

      抗生素的過度使用通常發(fā)生在疾病初始治療階段，盡管上或下呼吸道感染的大多數原因是病毒所致，但仍有75%的患者接受了抗菌治療[57]。在初始治療階段開展的兩個多中心試驗研究結果顯示僅依據PCT初始水平來指導上、下呼吸道感染患者的抗菌治療具有安全性和可行性，在這兩個研究中均發(fā)現抗生素暴露率的顯著下降（分別為75%和42%），而患者卻有相似的臨床轉歸和康復時間[58-60]。

      在ICU高風險的患者人群中，開展的不同試驗主要是關于PCT指導終止抗生素的使用。第一個小樣本的研究發(fā)現[61]：在PCT指導治療下，嚴重膿毒癥患者的抗生素使用時間縮短了4天。2010年法國的多中心大樣本研究（PRORATA試驗）結果顯示[62]，PCT指導組30天死亡率以及復發(fā)率都與對照組相似，但無抗菌治療的存活天數顯著增加（14.3比11.6天）。另一個關于呼吸機相關肺炎（VAP）的ICU多中心研究結果顯示，PCT指導組患者無抗菌治療的存活天數更長(13比9.5天)[63]。兩個德國的研究評價了在外科ICU術后可疑細菌感染患者中PCT指導抗生素應用的價值，結果顯示PCT指導組與對照組相比有相似的臨床轉歸，但顯著減少了抗生素的用量[64、65]。另外，PCT指導組的ICU住院時間顯著少于對照組(15.5比17.7天)，這與第一個在ICU中進行的研究發(fā)現相似[61]。需要強調的是，在ICU患者中依據PCT來終止抗菌治療仍有一定局限性，主要由于ICU患者病情較重，完全依賴PCT指導抗菌治療風險較高。今后期待有不同的試驗研究來進一步評價ICU患者抗菌治療中使用PCT的優(yōu)缺點。

      PCT局限性以及不確定性

      膿毒癥不是一個被準確定義的疾病，而是不同感染性疾病作用的一個共同結果，并且因太過復雜以至于很難找到任何有單一臨界值的標志物來評估它。每種PCT檢測方法都有局限性，包括出現假陽性和假陰性的結果[8、11]。不同的致病菌可能誘發(fā)不同的反應，從而導致循環(huán)中PCT水平不同程度的升高[66]，比如在肺炎鏈球菌CAP患者中PCT水平是明顯升高的[14]，但同樣的結果卻不會在非典型致病菌如支原體肺炎中出現[66]。之前使用過抗生素治療可以導致較低的PCT水平，但其原因仍不十分清楚，可能與抗生素直接作用或間接作用（抗菌治療降低了患者的細菌負荷）有關。另外，即使沒有細菌感染也可以由于強烈的應激反應造成非特異性PCT水平的升高，例如嚴重創(chuàng)傷和外科手術后[8、68-70]，或者心源性休克時[71]。盡管干預性研究證據支持PCT用于抗生素的降級治療，但最近的研究表明，如果PCT水平升高就升級抗生素的策略可能是不正確的[72]，這項研究的結果顯示在ICU中PCT指導的診斷及升級抗生素治療策略，并沒有改善患者的存活率反而繼發(fā)不良預后。

      總結和展望

      對于上、下呼吸道感染的患者，隨機對照研究已經證實了PCT指導抗生素應用的有效性。對于其他類型的感染，僅有一些觀察性研究的結果支持PCT的應用。目前大多數干預性研究的實施是在瑞士、德國、法國和丹麥等歐洲國家，還有兩項研究在中國，希望進一步研究能夠在其它國家批準實施。需要強調的是，對患者PCT水平的評價必須始終結合臨床情況和微生物學檢查結果。PCT的動力學特性更有利于診斷和預測預后，盡可能進行重復檢測，特別是在長期患病決定是否終止抗生素治療時。每個PCT檢測方法都具有局限性，包括假陽性和假陰性的結果[8]。在沒有細菌感染時，非特異性的PCT水平升高通常見于大量細胞壞死，如嚴重創(chuàng)傷或外傷[8,68,69]，但通常PCT水平在這些臨床狀況下僅適度升高而后出現迅速的下降。相反，假性PCT低水平則出現在感染早期或局部感染時，而隨后再次復查時會發(fā)現PCT水平的升高。因此，臨床需要高敏感度的PCT檢測方法，即使在血中PCT濃度非常低時，微小改變也能夠被檢測到，從而提高實驗的敏感度和患者的安全性。

      為防止新的細菌耐藥出現，應更加積極努力的避免不必要的和延長的抗生素使用[1]?；颊吆歪t(yī)生的共同目標都是盡快改善感染的癥狀，而臨床通常采取的干預措施是應用抗菌治療。但這一普遍的做法缺乏考慮最基本問題，究竟誰能從抗菌治療中受益，以及如果抗菌治療，最佳的療程是多長。利用PCT能夠反映細菌感染及其嚴重程度的優(yōu)點來指導抗菌治療,是一種有說服力的、有證據支持的更合理使用抗生素的方法。

      縮寫詞

      AB：抗生素；CAP：社區(qū)獲得性肺炎；CRP：C反應蛋白；ECOPD：慢性阻塞性肺疾病加重期；ED：急診室；IFN：干擾素；IL：白介素；LPS：脂多糖；PCT：降鈣素原；TNF：腫瘤壞死因子；RCT：隨機對照試驗；UTI：尿路感染；WBC：白細胞

      參考文獻（略，見原文）