本文根據(jù)三生制藥集團(tuán)研發(fā)總裁兼首席科學(xué)官朱禎平博士在第三屆臨床研究質(zhì)量學(xué)術(shù)研討會(huì)議中的報(bào)告整理。請點(diǎn)擊查看高清圖片。

整理|尹璐 

同寫意志愿者

國際抗體藥物研發(fā)現(xiàn)狀

截至2005年，美國FDA批準(zhǔn)抗體藥18個(gè)，由于安全性因素或適應(yīng)癥改變，有一部分退市，其中兩個(gè)退市一次，后經(jīng)補(bǔ)充更多安全性和療效數(shù)據(jù)后又重新被批準(zhǔn)上市。目前，這18個(gè)抗體藥中有的已沒有市場，還有幾個(gè)是銷售額超過30億美元的重磅炸彈。

到了2012年，FDA批準(zhǔn)的抗體藥已有31個(gè)，進(jìn)展巨大。

橘色為獲批的腫瘤藥，黑色為其它領(lǐng)域藥。

2012年，行業(yè)曾預(yù)測，到2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗體藥將有50余個(gè)，銷售量將達(dá)600億美元。該預(yù)測不但實(shí)現(xiàn)，而且行業(yè)發(fā)展已超過大家最樂觀預(yù)期。

截至目前，FDA批準(zhǔn)抗體藥70多個(gè)，特別是2014-2017年間就批準(zhǔn)了30多個(gè)。隨著人們對疾病的進(jìn)一步認(rèn)識、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、技術(shù)的發(fā)展、抗體商業(yè)化生產(chǎn)瓶頸的突破，以及大藥廠巨額資金的投入，抗體行業(yè)飛速發(fā)展。

從2012年到2017年，抗體銷售每年增長率基本在10%以上，大大高于制藥行業(yè)平均增長水平。去年已接近900億美金的市場，今年毫無疑問將超過1000億美金。

2010年，全球十大暢銷藥中有四個(gè)抗體和一個(gè)融合蛋白，大分子占了銷售額的46%。今天，全球十大暢銷藥中五個(gè)抗體藥，三個(gè)其他類生物藥，大分子銷售額已超過83%。大分子的進(jìn)步有目共睹。

目前，抗體藥市場，仍由腫瘤、自身免疫兩大領(lǐng)域主導(dǎo)。隨著人們對疾病了解的不斷加深、抗體技術(shù)的不斷進(jìn)化，抗體藥在心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)、感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等并非傳統(tǒng)的抗體藥適應(yīng)癥領(lǐng)域也慢慢滲透。這是抗體藥發(fā)展的新方向。

從靶點(diǎn)來看，人類基因都已測序，大概有2.5萬~3萬個(gè)基因，編碼5000~7000個(gè)蛋白質(zhì)可能成為藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)在上市銷售的所有藥物加起來也就幾百個(gè)靶點(diǎn)，即僅十分之一的靶點(diǎn)有藥可用。而已獲批的抗體藥物靶點(diǎn)僅26個(gè)，目前這些靶點(diǎn)都集中在細(xì)胞表面蛋白以及可溶性因子，這是小分子藥物的專長，對細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)還沒有用抗體治療，因此還有很大發(fā)展空間。

國際抗體藥物研發(fā)趨勢

新靶點(diǎn)/新機(jī)理

首先，有新靶點(diǎn)/新機(jī)理最好，但可遇不可求。比如目前國際市場是300億美元的抗腫瘤壞死因子TNF，是發(fā)達(dá)國家重點(diǎn)投資的靶點(diǎn)，中國在對這一靶點(diǎn)的跟蹤相對落后；全球有164個(gè)藥物針對PD1和PDL1，其中50個(gè)藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括34個(gè)抗體，共1502個(gè)臨床試驗(yàn)在全球進(jìn)行，其有1100個(gè)試驗(yàn)是和其他藥物聯(lián)合使用。這個(gè)靶點(diǎn)最早進(jìn)入市場的抗體來自施貴寶，今年上半年其銷售額接近30億美金，第二個(gè)進(jìn)入的默克銷售額15億，第三名羅氏大概占兩億多，第四名阿斯利康的銷售額已經(jīng)非常低。所以，優(yōu)先進(jìn)入市場是非常重要的，將來市場競爭會(huì)更加激烈，投資回報(bào)率是大問題。

新技術(shù)/新分子的開發(fā)

利用不同的方法和技術(shù)針對有限的靶點(diǎn)開發(fā)出新的更安全有效的抗體產(chǎn)品。

新的治療方案/新的開發(fā)策略

• 增加抗體有效性和成功率：新方案/新策略

適應(yīng)癥選擇：基于對疾病機(jī)理的認(rèn)識，同樣的抗體，可選擇不同適應(yīng)癥。

• 病人選擇：生物標(biāo)記物的選擇

最直觀的，比如赫賽汀抗體，用免疫組化或者用FISH（注：熒光原位雜交）對HER2擴(kuò)增的病人使用。像PD-1抗體，對有高突變負(fù)荷的腫瘤病人，或者在直腸癌里面，對有錯(cuò)配修飾缺陷的病人使用。

• 臨床策略：新的聯(lián)合用藥

臨床聯(lián)合用藥對腫瘤尤為重要，最早是三四個(gè)化療藥疊加，后來是生物藥和化療藥合用，然后是生物藥和生物藥合用，現(xiàn)在是所有藥都和PD-1、PD-L1抗體合用。這是趨勢，也是腫瘤治療的特點(diǎn)。

• 臨床方案：創(chuàng)新的方案設(shè)計(jì)

默克的PD-1抗體在美國首次獲批時(shí)所有結(jié)果都來源于一個(gè)超過1000例病人的臨床I期結(jié)果。這1000多例病人包含了許多不同類型的腫瘤。所以臨床方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施在嚴(yán)峻的競爭環(huán)境中對成功與否是非常關(guān)鍵的。

國內(nèi)抗體藥物研發(fā)現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

我國生物行業(yè)面臨很好的時(shí)機(jī)，包括國家政策支持、藥監(jiān)局改革，還有市場巨大的潛力。生物藥對于中國病人的滲透率、使用率都在提高。過去5年，我國生物藥增長率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小分子藥，但跟全球相比，還有很大差距。

目前全球抗體銷售過一千億美元，而中國去年銷售額大概10億美元，只有國際市場的百分之一的水平。有很多原因，比如，抗體藥物昂貴，醫(yī)療商業(yè)保險(xiǎn)體系跟不上，無論是病人使用還是醫(yī)生開處方都會(huì)有考量。

國內(nèi)只有22個(gè)抗體藥物上市，其中12個(gè)都是進(jìn)口的，銷售額占了國內(nèi)抗體市場的80%以上。

國產(chǎn)抗體批了十個(gè)，前四個(gè)都是鼠源性的抗體，目前基本沒有銷售；第五個(gè)百泰生物的人源化抗EGFR抗體銷售額有五億人民幣；第七到第十個(gè)不是傳統(tǒng)意義上的抗體，而是Fc融合蛋白，七八九是TNF受體-Fc融合蛋白，去年銷售加起來不到十五億；第十個(gè)是VEGF受體-Fc融合蛋白，銷售5億左右。國內(nèi)外抗體市場差距還是比較大的。

國內(nèi)抗體研發(fā)形勢非常好，現(xiàn)在大家意識到抗體的重要性，很多企業(yè)都在投入大量的資金。但重復(fù)扎堆申報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重，國內(nèi)Avastin抗腫瘤生物仿制藥目前已經(jīng)有26家公司申報(bào)，14家開展臨床，9家批準(zhǔn)臨床還未開展，3家正在申報(bào)。PD-1、PD-L1國內(nèi)公司也有大概20家已經(jīng)報(bào)藥監(jiān)局，十余家在做臨床試驗(yàn)。雖然布局非常廣，但也造成臨床資源不足。施貴寶、默克、羅氏等跨國企業(yè)的臨床試驗(yàn)也在同時(shí)進(jìn)行。

藥監(jiān)局改革之初，中國有臨床試驗(yàn)資質(zhì)機(jī)構(gòu)僅六、七百家。有經(jīng)驗(yàn)做I期臨床的僅一百多家。如此多的仿制藥、新藥、相同靶點(diǎn)，藥企都去做，對臨床試驗(yàn)造成很大壓力。有些單位臨床I期試驗(yàn)要等一年，并不奇怪，因?yàn)闆]有臨床中心和醫(yī)生可以接單，也沒有足夠病人供篩選入組?？鐕幤笤谥袊雠R床試驗(yàn)有自身的優(yōu)勢，從經(jīng)驗(yàn)、產(chǎn)品到資金等方方面面給國內(nèi)企業(yè)帶來沖擊。隨著藥監(jiān)局新政出臺，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)今后將不再實(shí)行資質(zhì)制，但作為藥企，仍要找放心、有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)，但這樣的機(jī)構(gòu)并不多。

另外一個(gè)嚴(yán)峻的問題就是研發(fā)投入。做新藥周期很長，投入很大。中國200多家A股上市藥企，有144家研發(fā)投入小于一億，投入一到十億的不到六十家。拿行業(yè)老大恒瑞來說，研發(fā)投入占銷售額的10.68%，去年投入12億左右。

跨國企業(yè)去年研發(fā)投入第一名是羅氏，超過100億美元。去年國內(nèi)全部藥企研發(fā)投入加起來約420億人民幣，大概60幾億美金，其中生物藥研發(fā)投資約35億美元。就是說，國內(nèi)藥企在生物藥研發(fā)上的投入加起來只相當(dāng)于位于排名第13的一家跨國藥企。

基于國內(nèi)上市公司報(bào)告的不完全的統(tǒng)計(jì)，中國藥企做生物藥IND費(fèi)用從1000萬到5500萬不等，平均一個(gè)IND需2000~3000萬人民幣。

過去十年，國家支持醫(yī)藥創(chuàng)新政策的不斷進(jìn)步，還有許多海歸回國，把先進(jìn)技術(shù)和先進(jìn)研發(fā)文化帶回來，加上近年國內(nèi)VC資金非常充裕，我國生物制藥還是取得長足的發(fā)展。

三生國健2004年率先在國內(nèi)開始進(jìn)行“重組抗HER2抗體注射液”（商品名字是賽普?。┑难邪l(fā)和臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)全世界都還沒有生物仿制藥的概念和思路，所以三生國健完全是按照新藥的思路對該抗體進(jìn)行開發(fā)。經(jīng)過了十年堅(jiān)持不懈的努力，2014年完成臨床III期試驗(yàn)，達(dá)到預(yù)定的安全有效的臨床終點(diǎn)。當(dāng)年也通過了藥監(jiān)局專家委員會(huì)新藥的通過。但是準(zhǔn)備生產(chǎn)現(xiàn)場核查過程中，藥監(jiān)局發(fā)布了臨床核查通告，所以撤回并進(jìn)行了全面仔細(xì)的臨床核查，目前這個(gè)核查已經(jīng)基本結(jié)束。如果一切進(jìn)展順利最終獲得批準(zhǔn)上市，這個(gè)藥可能成為中國最早自主研發(fā)成功的生物藥大品種。在生物仿制藥方面，復(fù)宏漢霖和嘉和都有 Herceptin 仿制藥在臨床III期研究。另外，對于抗CD20抗體的開發(fā)，三生國建、復(fù)宏漢霖，信達(dá)都在臨床III期，可以預(yù)見，中國第一個(gè)生物仿制藥將從此戰(zhàn)隊(duì)中誕生。

目前信達(dá)、恒瑞，正大天晴等很多中國公司在走創(chuàng)新和國際化的道路，將自己的產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓到國外。國內(nèi)企業(yè)必須緊密跟上，創(chuàng)新和國際化是我們的必經(jīng)之路。