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文/曹 鋒 （華醫(yī)資本合伙人，博士，擁有豐富的醫(yī)藥領(lǐng)域知識和醫(yī)藥品牌的管理營銷經(jīng)驗，成功管理10個品牌營銷，現(xiàn)在主要研究方向集中在國內(nèi)外新興醫(yī)療技術(shù)市場轉(zhuǎn)化。）
對于腫瘤的免疫治療，目前研究的熱點主要集中在免疫檢查點抑制劑（Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等）、細(xì)胞治療（CAR-T等）、癌癥疫苗等，其中，免疫檢查點抑制劑的研發(fā)更是熱點中的熱點。預(yù)計在未來5～10年內(nèi)，免疫檢查點抑制劑仍占主導(dǎo)地位，到2024年，全球腫瘤免疫檢查點抑制劑市場將達240億美元。當(dāng)然，一些其他形式的免疫療法也帶來了新的希望，包括免疫調(diào)節(jié)性的小分子、溶瘤病毒等。 相比而言，腫瘤疫苗的研究進展遲緩。目前上市的癌癥治療疫苗主要包括HPV疫苗、前列腺癌疫苗等。2010年獲得FDA（美國食品與藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的前列腺癌治療疫苗Provenge曾被譽為史上第一個免疫治療藥物，但因為療效有限、營銷不當(dāng)和更好的競爭產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗。CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，但對于治療實體瘤仍然存在瓶頸。 全球現(xiàn)狀與未來趨勢 ● 先期領(lǐng)跑公司繼續(xù)保持優(yōu)勢 目前，成功上市的PD-1/PD-L1藥物中，百時美施貴寶公司的Opdivo和默沙東公司的Keytruda處于領(lǐng)跑地位，羅氏公司的Tecentriq緊跟其后。其中，Opdivo的適應(yīng)癥最廣，包括黑色素瘤、NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。Keytruda的適應(yīng)癥則為黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗細(xì)胞癌。Tecentriq在2016年5月剛剛獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期膀胱癌。 Opdivo在2016年二季度的銷售額以8.4億美元遠(yuǎn)超Keytruda的3.1億美元。但是，在百時美施貴寶公司發(fā)布了NSCLC一線治療的III期臨床試驗結(jié)果未能達到主要研究終點后，公司股價隨之大跌。該研究結(jié)果也顯示，晚期初治NSCLC患者在接受PD-1單抗藥物治療前進行PD-L1檢測是很有必要的。從未來的趨勢講，這3家公司將繼續(xù)拓展新適應(yīng)癥，謹(jǐn)慎選擇目標(biāo)患者，并繼續(xù)保持領(lǐng)跑地位。 ● 部分靶點藥物研發(fā)呈相對擁擠狀態(tài) 除了阿斯利康、輝瑞、諾華、新基等大公司進軍腫瘤免疫檢查點抑制劑研發(fā)外，眾多新興藥物公司也紛紛進軍這個領(lǐng)域，例如CureTech、Incyte和Newlink Genetics等公司。如右圖所示，PD-1/PD-L1藥物處于臨床階段和臨床前階段的超過70個，其中較多是“me-too”藥物（具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類突破性的藥物相當(dāng)），處于比較擁擠狀態(tài)。連FDA藥品評價和研究中心的腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）也在ASCO的采訪中指出，腫瘤免疫“me-too”藥物將會大爆發(fā)。 ● 聯(lián)合用藥將成為研發(fā)趨勢 腫瘤免疫治療藥物開發(fā)的主要方向之一，就是尋找它們與化療藥物或其他腫瘤免疫藥物聯(lián)合的可能性。目前，免疫療法面臨的最大問題是如何提高響應(yīng)率。多項臨床研究數(shù)據(jù)顯示，目前獲批上市的兩個PD-1抗體，單用在不同的腫瘤適應(yīng)癥中響應(yīng)率僅20%左右，聯(lián)用治療中能再增加10%～15%。在ASCO年會上，大量聯(lián)用試驗讓人們看到了喜人成果。例如，CHECKMATE12試驗是Yervoy和Opdivo的聯(lián)用試驗，將NSCLC的總響應(yīng)率從單藥的23%提升至47%；PD-L1療法加MEK抑制劑用于結(jié)直腸癌，展現(xiàn)了良好的活性；OX40和CD137的聯(lián)用試驗中，早期的數(shù)據(jù)顯示更加安全。 從目前已獲批的4個免疫哨卡抑制劑及2個晚期階段的腫瘤免疫PD檢查點項目來看，有近1 000個相關(guān)的試驗，其中大部分都在進行中。僅Keytruda一個項目就有包含聯(lián)用試驗在內(nèi)的近300個相關(guān)臨床試驗。這僅僅是已公布的試驗，相信還有一些學(xué)術(shù)機構(gòu)發(fā)起的試驗尚未公布。 ● 越來越多針對不同靶點新藥將進入臨床 截止到2014年，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20～35種參與免疫反應(yīng)的配體和受體，然而，目前只有CTLA-4和PD-1/PD-L1用于臨床中。除了上述兩個主要的免疫檢查點外，各大制藥企業(yè)同時也將研發(fā)目光轉(zhuǎn)向開發(fā)新的作用靶點，如TIM3、LAG3、KIR、GITR、VISTA、IDO1、4-1BB、TDO2等。例如，百時美施貴寶公司的IDO-1在治療多發(fā)性骨髓瘤上已經(jīng)處于III期臨床試驗，一個KIR處于II期臨床試驗；而瑞士佛多斯大學(xué)的LAG-3治療黑色素瘤處于II期臨床試驗階段。腫瘤免疫療法在生物醫(yī)學(xué)腫瘤研究領(lǐng)域的發(fā)展欣欣向榮，目前有超過500個抗體和600個腫瘤疫苗在臨床開發(fā)中。 國內(nèi)現(xiàn)狀及趨勢展望 ● 國內(nèi)落后國際臨床應(yīng)用至少5年 就中國市場而言，PD-1/PD-L1抗體藥物領(lǐng)域已有多家國外公司先后進入或即將進入臨床試驗階段。百時美施貴寶公司已提交4項Opdivo的進口藥品臨床申請，其中1項已獲臨床批件；默沙東公司提交的6項Keytruda的進口藥品臨床申請均處于在審評狀態(tài)；羅氏公司提交的6項PD-1和PD-L1進口藥品臨床申請均處于審評狀態(tài)；阿斯利康公司提交的1項PD-1進口藥品臨床申請?zhí)幱趯徳u狀態(tài)；諾華公司提交的1項PD-L1進口藥品臨床申請?zhí)幱趯徳u狀態(tài)。 對于PD-1領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)中，君實生物與恒瑞醫(yī)藥已于2016年初獲批開展Ⅰ期臨床，百濟神州、嘉和生物、譽衡、信達等公司仍處于臨床試驗申請審評階段。而在PD-L1抗體藥物領(lǐng)域，蘇州康寧杰瑞公司提交的臨床申請?zhí)幱趯徳u狀態(tài)。 ● 國內(nèi)有遠(yuǎn)見公司開始布局其他靶點 國內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)對PD-1/PD-L1領(lǐng)域虎視眈眈，計劃通過自主研發(fā)或收購等形式搭上腫瘤免疫治療的“順風(fēng)車”，以期分得一杯羹。根據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)開發(fā)PD-1的公司估計有70～120家。 值得一提的是，目前國內(nèi)公司像億騰、銀河生物、百濟神州等也開始布局LAG3、TIM3、OX40、4-1BB等靶點。 值得審慎思考的問題 ● 產(chǎn)品存差異，投資需謹(jǐn)慎 對于Opdivo和Keytruda而言，這兩個PD1抗體都屬于腫瘤免疫的基礎(chǔ)療法，越來越清晰的信號提示兩者具有相同的特征，例如可能都需要根據(jù)PD-L1表達情況來確定靶向治療人群。除了Opdivo、Keytruda，以及羅氏的Tecentriq，那么其他后來者，如duralumab、avelumab等10多個處于臨床階段的PD-x藥物，它們是否能找到自己的優(yōu)勢？如何才能找到自己的優(yōu)勢，將在市場推廣中至關(guān)重要。 大部分臨床醫(yī)生都認(rèn)為，Keytruda和Opdivo具有相似的有效性，只是給藥劑量上有細(xì)微差別。雖然這些抗體可能只是在抗原表位、親和力、Fc功能、糖基化等方面略有差異，這些差異均可影響到藥物的作用效果。然而，藥物作用的差異在臨床前很難被預(yù)見，而且這些細(xì)微的差異很可能被疾病的復(fù)雜性抹平，因此需要大量的臨床試驗和患者才能分出優(yōu)劣。面對國內(nèi)如此多的PD-1/PD-L1研發(fā)藥物，如果不具有長時間領(lǐng)先優(yōu)勢，即使臨床階段取得成功，如果療效只是處于平均水平且沒有非常突出的營銷能力，那么，在市場營銷中如何突圍，將是一個很大的問題。從投資的角度而言，對于現(xiàn)階段仍然處于臨床前研發(fā)的PD-1/PD-L1藥物，投資需要謹(jǐn)慎。 ● 布局其他靶點力爭單獨成功上市 其他的靶點沒有如此的擁擠，對于國內(nèi)的制藥企業(yè)來說，與其加入擁擠的“me-too”行列，不如沉下心仔細(xì)梳理目前腫瘤免疫靶點，努力爭做原創(chuàng)。從投資的角度而言，投資的公司必須具備真正的優(yōu)勢，包括新的模式、全新靶點、全新方式等。同時，在可能的情況下，兼顧和PDx搭檔的次要目的。 根據(jù)假設(shè)，靶向兩條或多條通路，包括靶向兩種或多種免疫檢查點，將是對抗疾病的更有效的方法。例如，可將免疫檢查點CTLA-4和PD聯(lián)用，由于共刺激因子信號通路在功能上并不重疊，因此雙重抑制將帶來雙重的甚至是協(xié)同的效果。目前國外正在開展的大量聯(lián)合臨床研究，基本都是基于PDx進行聯(lián)合，因此，早期布局和PDx聯(lián)合將具有重要的市場推廣價值。 另外，需要仔細(xì)研究國外相關(guān)藥企相關(guān)藥物的專利保護情況，避免陷于可能的專利糾紛。例如，傳統(tǒng)申請的專利一般保護抗體的結(jié)構(gòu)本身，這種情況下很難阻止后來者開發(fā)同靶點的抗體藥物，所以國際上像PD-1抗體才會發(fā)生多達數(shù)十家開發(fā)的情況。現(xiàn)在越來越多的跨國制藥企業(yè)申請靶點表位保護專利，前段時間發(fā)生的安進和賽諾菲關(guān)于PCSK-9點專利訴訟主要是安進起訴賽諾菲侵犯了安進點靶點表位專利。如果表位保護逐步成為主流，那么抗體藥物的專利保護就更為森嚴(yán)，后來者挑戰(zhàn)難度大大增加，“me-too”藥物的篩選成本將大大增加。 需要注意的是，對于投資的藥物，僅有新穎性是不夠的，還需要轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前期研究以及盡早尋找出如何與基礎(chǔ)療法聯(lián)用，最好能在臨床前就能有所證明。 ● 布局仿制品是否有價值 Opdivo與keytruda在中國專利到期時間最早在2026年，仿制藥在中國上市的時間只能在2026年之后，國內(nèi)的PD-1抗體藥預(yù)計上市銷售的時間在2021—2023年，有3～5年的窗口期?？傮w而言，仿制藥對于原研藥物影響不會太大。但是，與前幾年相比，中國生物藥研發(fā)能力大幅度提高，對國外生物新藥的跟進速度很快，在較短時間內(nèi)就可以開發(fā)出序列與國外產(chǎn)品不一樣，而且有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，并早于仿制藥上市。因此，未來中國生物仿制藥空間將越來越小。從政策角度而言，依據(jù)《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，開發(fā)仿制藥需要與原研藥在大多數(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)進行頭對頭比較，并進行相似性評價。研發(fā)仿制藥的費用和風(fēng)險并不比新藥低，因此布局腫瘤免疫藥物仿制品不是很有價值。 總之，腫瘤免疫檢查點抑制劑仍將在未來5～10年中占有主導(dǎo)地位，但如同所有的高競爭領(lǐng)域一樣，腫瘤免疫療法的戰(zhàn)場上有贏家也會有輸家，中國制藥企業(yè)在這一快速變革領(lǐng)域是否能彎道超車，將值得期待。同時，在國內(nèi)市場，制藥企業(yè)能否制定出有差異性的研發(fā)和營銷戰(zhàn)略將會左右他們的命運，這對于國內(nèi)新興生物制藥公司更是至關(guān)重要。 本文刊載在《張江評論（生物醫(yī)藥專輯）》 歡迎轉(zhuǎn)載，請注明作者、來源。 號外！號外！ 想看更多內(nèi)容，敬請關(guān)注11月份即將新鮮出爐的《張江評論》生物醫(yī)藥專輯！點擊下方“閱讀原文”可申請免費增閱《張江評論》！ 挖掘你沒發(fā)現(xiàn)的科技創(chuàng)新價值！ 發(fā)現(xiàn)被你忽視的技術(shù)創(chuàng)業(yè)商機！ 關(guān)注張江評論，關(guān)注科技創(chuàng)新！ 創(chuàng) 新 是 一 種 生 活 方 式 更多精彩內(nèi)容請關(guān)注微信公眾號“張江評論”（微信號：zjreview） |
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