王曉丹報道

唐源審校

局部晚期直腸癌術(shù)前新輔助治療結(jié)束與手術(shù)的間隔時間以多久為宜一直備受爭議，2016年ESMO大會結(jié)直腸癌專場，一項(xiàng)來自英國的多中心前瞻性隨機(jī)研究[1]引起了大家的廣泛討論。該研究共21個臨床中心參與，自2009年10月至2014年12月共納入237例MRI確認(rèn)的高危直腸腺癌患者，經(jīng)過新輔助放療后隨機(jī)進(jìn)入間隔12周組和間隔6周組，研究設(shè)計見圖1。

圖1

研究結(jié)果如下：

該研究結(jié)論是：同步放化療后延長至12周再行手術(shù)可顯著提高mrT分期降期率、mrTRG1-2級比例以及pCR率。作者認(rèn)為，由于pCR率及mrTRG是目前被廣泛接受的新輔助治療后用于替代DFS的指標(biāo)，影響手術(shù)保肛率及局部控制水平，所以在腫瘤未到達(dá)最大消退水平前行手術(shù)對局部晚期直腸癌患者不利；同時作者也強(qiáng)調(diào)，推遲手術(shù)時間安全有效的前提是仍于4-6周時用MRI評估腫瘤是否消退或進(jìn)展。

直腸癌新輔助治療后多長時間手術(shù)已有多個研究進(jìn)行探討。1999年發(fā)表的Lyon R90-01研究[2]將新輔助放療后的直腸癌患者隨機(jī)分為2周內(nèi)手術(shù)或6-8周內(nèi)手術(shù)，發(fā)現(xiàn)延長間隔時間可降低臨床和病理分期和提高總反應(yīng)率，且未增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率；該研究17年的隨訪結(jié)果[3]顯示更高的OS與良好的病理反應(yīng)相關(guān)(pT: p=.0293和pN: p=.0048)，但與時間間隔不相關(guān)。2008年韓國國家癌癥中心[4]將新輔助放化療后的直腸癌患者隨機(jī)分為4-6周手術(shù)組或6-8周手術(shù)組，結(jié)果顯示兩組LRFS（無局部復(fù)發(fā)生存率）、保肛率及吻合口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率均無顯著差異。因此直腸癌新輔助放療后6-8周手術(shù)是比較被認(rèn)可的時間間隔。

是否6-8周的間隔時間進(jìn)一步延長會增加病人的獲益呢？有多項(xiàng)回顧性研究顯示進(jìn)一步延長間隔時間可以獲得更高的pCR率。比較大宗的一項(xiàng)研究是來自荷蘭結(jié)直腸外科協(xié)作組在2013年的報道[5]，研究納入2009-2011年間、接受CRT聯(lián)合手術(shù)的1593例直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，以間隔時間（從CRT開始到手術(shù)的時間）不同將患者分為4個組：<13周組、13-14周組、15-16周組和>16周組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤的pCR率自CRT開始后逐步升高，于15-16周（CRT結(jié)束10-11周）行手術(shù)可以得到最大的pCR率（p=0.036），見圖2。2015年發(fā)表的美國國家癌癥中心（NCDB）的數(shù)據(jù)[6]也得出了類似的結(jié)論：納入2006-2011年間17255例II/III期直腸癌患者進(jìn)行分析，新輔助CRT后＞8周行手術(shù)可以顯著增加pCR率（OR=1.12，p=0.04），見圖3。而2016年發(fā)表在JCO上的GRECCAR-6研究[7]結(jié)果讓我們對此持保留態(tài)度。該項(xiàng)多中心III期研究將CRT后的直腸癌患者隨機(jī)進(jìn)入到7周內(nèi)手術(shù)組或11周手術(shù)組，結(jié)果顯示11周組內(nèi)科并發(fā)癥顯著升高（32.8% vs. 19.2%，p=0.0137），并且直腸系膜的切除質(zhì)量呈下降趨勢（系膜完整比例78.7% vs. 90%，p=0.156），而兩組的pCR率卻未見顯著差別。

圖2 荷蘭研究pCR率趨勢

圖3 美國NCDB數(shù)據(jù)--pCR率趨勢

2016年ESMO這篇報道的結(jié)論與GRECCAR-6研究結(jié)果非常不一致，因此直腸癌CRT后和手術(shù)間隔時間進(jìn)一步延長是否使病人獲益仍未定論，需要更多的證據(jù)來揭開真理的神秘面紗。

引用文獻(xiàn)：

[1] Bhoday J, et al. 2016 ESMO Abstract4520.

[2] Francois, Y., et al., Influence of the interval betweenpreoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate ofsphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial.J Clin Oncol, 1999. 17(8): p. 2396.

[3] Cotte, E., et al., Pathologic Response,When Increased by Longer Interval, Is a Marker but Not the Cause of GoodPrognosis in Rectal Cancer: 17-year Follow-up of the Lyon R90-01 RandomizedTrial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 94(3): p. 544-53.

[4] Lim, S.B., et al., Optimal surgery timeafter preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers. AnnSurg, 2008. 248(2): p. 243-51.

[5] Sloothaak, D.A., et al., Optimal timeinterval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer.Br J Surg, 2013. 100(7): p. 933-9.

[6] Probst, C.P., et al., ExtendedIntervals after Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer: The Keyto Improved Tumor Response and Potential Organ Preservation. J Am Coll Surg,2015. 221(2): p. 430-40.

[7]Lefevre, J.H., et al., Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between NeoadjuvantRadiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer:A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol, 2016