文章來源：中華胃腸外科雜志, 2019,22(6) 目前局部進(jìn)展期直腸癌治療主要的推薦方案為新輔助放化療，其治療模式的改進(jìn)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，也是近年來臨床研究的重點(diǎn)議題。本文綜合國際正在開展的相關(guān)研究進(jìn)展，并將其歸納為以下3個(gè)方面。 （1）增效：通過增加治療強(qiáng)度獲取更好的腫瘤退縮，如在新輔助化放療期間增加藥物、延長間隔期以或?qū)⑤o助治療前移。目前研究數(shù)據(jù)尚不足以支持在新輔助化放療期間增加藥物或?qū)⑤o助治療前移的策略，但伊立替康或許值得期待，而適當(dāng)延長間隔期可能也是不錯(cuò)的選擇。 （2）減毒：在不明顯減低療效的前提下，減少治療強(qiáng)度以改善患者的生活質(zhì)量，如采取非手術(shù)治療模式（'等待觀察'策略）、用局部切除替代全直腸系膜切除術(shù)、或去除術(shù)前放療策略。國際觀察等待數(shù)據(jù)庫（IWWD）的大數(shù)據(jù)提示，采用'等待觀察'策略的患者長期生存結(jié)果與達(dá)到接受手術(shù)并獲得病理完全緩解者相似；而局部切除替代全直腸系膜切除術(shù)、或去除術(shù)前放療策略目前尚缺少足夠數(shù)據(jù)支持。 （3）預(yù)測：尋找生物標(biāo)志物來區(qū)分敏感人群和抵抗人群，達(dá)到精準(zhǔn)化治療，如基因組學(xué)、代謝組學(xué)及影像組學(xué)等。但目前在直腸癌新輔助治療領(lǐng)域，還沒有公認(rèn)的生物標(biāo)志物能夠用于臨床治療的指導(dǎo)。 結(jié)直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率都位居前列。在我國，隨著人們生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢。其中，直腸癌約占結(jié)直腸癌的三分之一，我國直腸癌所占比例甚至更高。隨著德國CAO/ARO/AIO-94研究結(jié)果的發(fā)表，術(shù)前長程放化療模式在局部進(jìn)展期直腸癌中的地位被確立。相比術(shù)后放化療，術(shù)前放化療模式雖然未明顯提高無病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS），但其局部控制率更高、3~4級(jí)毒性反應(yīng)更低。而根據(jù)EORTC 22921和FFCD 9203等研究結(jié)果，術(shù)前放療聯(lián)合氟尿嘧啶（5-FU）同期化療比單純術(shù)前放療具有更高的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）和更低的局部復(fù)發(fā)率。之后的MARGIT研究又證實(shí)了卡培他濱可以替代5-FU。另外，以Stockholm Ⅰ、Stockholm Ⅱ及荷蘭CKVO 95-04等為代表的一系列研究，證實(shí)了術(shù)前短程放療方式的有效性。基于這些研究結(jié)果，目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為：新輔助放療后行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）手術(shù)切除。術(shù)前放化療常選用長程放化療，方案為單次照射劑量在1.8~2.0 Gy，總劑量45.0~50.4 Gy，在5周半內(nèi)完成，放療的同期選擇5-FU或卡培他濱單藥，放化療結(jié)束后6~10周讓患者選擇根治性的手術(shù)。另外一種術(shù)前放療為短程放療，方案為單次采用5 Gy照射，連續(xù)5 d，放療完成后要求患者在一周內(nèi)立即接受手術(shù)。但目前的治療模式仍然存在一些局限性。首先是同步放化療后完全緩解率低；其次是治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍然較高，這成為治療失敗的主要原因；最后，由于毒性及患者依從性的原因，約一半的患者不能夠按計(jì)劃完成6個(gè)月圍手術(shù)期輔助治療。因此，局部進(jìn)展期直腸癌治療模式的改進(jìn)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，也是近年來臨床研究的重點(diǎn)議題。本文將從增效、減毒和預(yù)測3個(gè)方面闡述局部進(jìn)展期直腸癌的臨床研究進(jìn)展。一、增效——增加治療強(qiáng)度獲取更好的腫瘤退縮 目前NCCN推薦新輔助化放療期間使用5-FU或卡培他濱單藥，是否可以聯(lián)合其他藥物增加療效呢？候選的聯(lián)合化療藥包括奧沙利鉑、伊立替康及新型靶向藥等在結(jié)直腸癌領(lǐng)域有效的藥物。其中，奧沙利鉑是曾被寄予厚望、至今研究最為透徹的藥物。在早期的臨床二期研究中，奧沙利鉑 5-FU用于新輔助化放療取得了理想的pCR率。為了進(jìn)一步證實(shí)奧沙利鉑的新輔助治療價(jià)值，國內(nèi)外共開展了6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床三期研究：STAR-01研究、ACCORD 12/0405研究、CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究和FOWARC研究。見表1。但遺憾的是，除了德國CAO/ARO/AIO-04研究和中國的FOWARC研究外，其余4項(xiàng)研究均認(rèn)為，聯(lián)合奧沙利鉑后近期療效pCR沒有顯著提高；而從毒性反應(yīng)來看，只有CAO/ARO/AIO-04研究認(rèn)為加上奧沙利鉑的毒性反應(yīng)增加不明顯，其余5個(gè)研究均認(rèn)為，加上奧沙利鉑導(dǎo)致毒性反應(yīng)明顯增加；遠(yuǎn)期療效方面，研究都顯示，聯(lián)合奧沙利鉑后3年的DFS和3年的OS并沒有顯著的提高。因此，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，奧沙利鉑在新輔助治療中增毒不增效。
另一個(gè)有潛力的藥物則是伊立替康。在RTOG 0247研究中，頭對(duì)頭比較了奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合新輔助化放療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組在降期率、急性毒性反應(yīng)方面表現(xiàn)相當(dāng)，但伊立替康組的pCR率為10%，明顯低于奧沙利鉑組的21%。但令人詫異的是，經(jīng)過隨訪，伊立替康組4年DFS和OS為66%和85%，反而比奧沙利鉑組（56%和75%）高10%。為何會(huì)出現(xiàn)這樣的逆襲？我們尚不得知其中機(jī)制，但該結(jié)果至少說明，伊立替康在新輔助化放療中值得進(jìn)一步去研究。目前，關(guān)于伊立替康在直腸癌新輔助治療中價(jià)值的探索，主要是兩項(xiàng)三期臨床研究：中國的CinClare研究和英國的Aristotle研究。其中CinClare研究是基于UGT1A1基因分型，調(diào)整伊立替康給藥劑量的前瞻性臨床試驗(yàn)。其一期研究結(jié)果顯示，對(duì)于*28位點(diǎn)，若是6/6表型，伊立替康的周劑量能從國際推薦的50 mg/m2增加到80 mg/m2；若是6/7表型，可增加到65 mg/m2。在此基礎(chǔ)上，三期研究對(duì)比了在卡培他濱為基礎(chǔ)的新輔助化放療是否需要增加伊立替康。中期分析顯示，在卡培他濱組和聯(lián)合伊立替康組中，ypT0的比例分別為18%和34%，加用伊立替康后顯示了更好的腫瘤退縮。伊立替康有可能成為下一個(gè)熱點(diǎn)。綜上，對(duì)于新輔助化放療期間是否應(yīng)該增加藥物，截至目前奧沙利鉑已有結(jié)論，伊立替康的兩個(gè)三期研究尚未正式報(bào)道，而靶向治療相關(guān)研究未進(jìn)入臨床三期研究。因此，目前各大指南只推薦卡培他濱或5-FU單藥作為術(shù)前長程放療的最佳同期化療用藥。Lyon R 90-01研究是較早探討延長間隔期的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果顯示，放療后6~8周進(jìn)行手術(shù)的長間期組患者有更好的腫瘤降期，患者的保肛手術(shù)成功率高于2周內(nèi)手術(shù)的短間期組。之后不少研究針對(duì)間隔期是否應(yīng)當(dāng)延長繼續(xù)進(jìn)行了探討。見表2。除了GRECCAR-6研究顯示，放化療后7周進(jìn)行手術(shù)的短間期組與等待11周進(jìn)行手術(shù)長間期組在pCR上沒有顯著差異，其余研究均認(rèn)為延長間隔期能夠提高pCR率。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）和荷蘭數(shù)據(jù)庫也給出了相同結(jié)果，放化療后12周進(jìn)行手術(shù)，是最好的病理完全緩解時(shí)間。因此，適當(dāng)延長間隔期是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，但如何繼續(xù)優(yōu)化、從而帶來遠(yuǎn)期生存獲益，值得進(jìn)一步探索。
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