作者：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌專(zhuān)家委員會(huì)文章來(lái)源：中華胃腸外科雜志, 2019,22(8) CQ2.1：短程放療應(yīng)用于局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療的適應(yīng)證？多個(gè)臨床研究比較短程放療和長(zhǎng)程放化療，結(jié)果顯示，短程放療腫瘤退縮不如長(zhǎng)程放化療，但兩者局部復(fù)發(fā)和生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此短程放療可作為中低危直腸癌（T3N0~1期且MRF陰性）患者的一個(gè)新輔助治療選擇。而對(duì)于有高危因素患者（腫瘤體積大、MRF陽(yáng)性、T4期、N2期），建議選擇對(duì)腫瘤退縮更好的長(zhǎng)程放化療。此外，保肛困難的低位直腸癌，長(zhǎng)程放療后腫瘤完全緩解的概率較高，后續(xù)可以嘗試等待觀察的策略，因此也不推薦短程放療。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ4），討論專(zhuān)家投票結(jié)果顯示，32.6%的專(zhuān)家認(rèn)為可任意選擇短程或長(zhǎng)程放療，55.8%的專(zhuān)家認(rèn)為T(mén)3N1期、且MRF陰性的直腸癌可以選擇短程放療，其他適應(yīng)證選擇均未得到超過(guò)半數(shù)專(zhuān)家的同意。討論專(zhuān)家投票結(jié)果提示，短程放療的應(yīng)用指征目前無(wú)法達(dá)成專(zhuān)家意見(jiàn)的高度一致。基于以上討論，本共識(shí)無(wú)法對(duì)短程放療的應(yīng)用指征給予明確的推薦，僅對(duì)于哪些患者適合長(zhǎng)程放療給予了推薦。CQ2.2：直腸癌新輔助長(zhǎng)程放療同步化療的方案選擇？多項(xiàng)三期臨床研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前長(zhǎng)程放療聯(lián)合5-FU與單純放療相比，增加病理完全緩解率（pCR）和局部控制率，對(duì)生存無(wú)明顯影響。多個(gè)臨床研究比較口服卡培他濱片與靜脈5-FU療效差異，發(fā)現(xiàn)卡培他濱非劣于5-FU。因此，目前放療同期聯(lián)合卡培他濱或5-FU都作為推薦。國(guó)際上5項(xiàng)三期臨床研究探索放療聯(lián)合5-FU/卡培他濱基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑是否會(huì)帶來(lái)進(jìn)一步獲益。4項(xiàng)研究結(jié)果顯示，加入奧沙利鉑并未增加pCR；只有德國(guó)CAO/ARO/AIO-04研究發(fā)現(xiàn)，加入奧沙利鉑可以增加pCR（17%比13%，P=0.038）。中國(guó)FOWARC研究也發(fā)現(xiàn)，加入奧沙利鉑可以提高pCR（14.3%比28%，P=0.005）。由于更多的研究未能證實(shí)奧沙利鉑的獲益，因此，國(guó)際上并不推薦奧沙利鉑常規(guī)加入5-FU/卡培他濱聯(lián)合放療中。氟尿嘧啶類(lèi)加上伊立替康應(yīng)用于同步放化療的幾項(xiàng)研究提示，有增加腫瘤退縮，但都是小樣本二期研究，并未得到三期臨床研究正式報(bào)告的證實(shí)。以往德國(guó)二期研究提示，直腸癌新輔助放療期間每周60 mg伊立替康同步化療，共行4次，pCR為35%。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院CINCLARE全國(guó)多中心三期臨床研究在2019年ASCO年會(huì)的報(bào)道提示，加入伊立替康可以將pCR從單藥卡培他濱組的17.5%提高到33.8%。多項(xiàng)二期臨床研究探索西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗加入直腸癌新輔助放化療中，部分研究發(fā)現(xiàn)，可增加腫瘤退縮；但部分研究未發(fā)現(xiàn)有獲益。然而，這些藥物加入的獲益與否均未得到三期臨床研究的證實(shí)。目前，除臨床研究外，不推薦上述藥物常規(guī)加入局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前新輔助放化療中。CQ2.3：直腸癌新輔助長(zhǎng)程放療后，間隔多久進(jìn)行手術(shù)合適？美國(guó)NCCN指南推薦，新輔助長(zhǎng)程放療結(jié)束后5~12周進(jìn)行直腸癌手術(shù)。然而，進(jìn)一步細(xì)分為5~8周和8~12周哪個(gè)間隔期更為合適，目前尚無(wú)定論。有研究顯示，新輔助放化療后間隔期>8周再手術(shù)，能夠增加腫瘤退縮和pCR。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ5），專(zhuān)家投票結(jié)果顯示，60.5%的專(zhuān)家認(rèn)為新輔助長(zhǎng)程放療后8~12周手術(shù)最佳，23.3%的專(zhuān)家認(rèn)為5~8周更佳，還有14.0%的專(zhuān)家認(rèn)為兩者無(wú)明顯差別。專(zhuān)家中僅2.3%認(rèn)為12周以上更佳。專(zhuān)家投票結(jié)果提示，專(zhuān)家意見(jiàn)高度一致認(rèn)為，新輔助長(zhǎng)程放療后手術(shù)間隔時(shí)間不應(yīng)該超過(guò)12周；然而對(duì)于5~8周還是8~12周更加適合，無(wú)法達(dá)成專(zhuān)家意見(jiàn)的高度一致。基于以上討論，本共識(shí)推薦直腸癌新輔助長(zhǎng)程放療后，間隔5~12周進(jìn)行手術(shù)。CQ2.4：未接受新輔助放療，術(shù)后病理分期為pT3N0M0的直腸癌是否應(yīng)接受術(shù)后輔助放療？研究顯示，T3N0M0直腸癌患者異質(zhì)性較大。低分化、直腸系膜浸潤(rùn)>2 mm和脈管侵犯是T3N0M0直腸癌的復(fù)發(fā)高危因素。不伴高危因素的T3N0直腸癌術(shù)后10年局部復(fù)發(fā)率為5%，伴高危因素的患者則為30%。因此，對(duì)于合并復(fù)發(fā)高危因素的T3N0直腸癌，推薦術(shù)后輔助放療，而無(wú)高危因素的患者可以選擇觀察。CQ2.5：經(jīng)肛局部切除的pT1、合并高危因素的低位Ⅰ期直腸癌，建議補(bǔ)充根治性手術(shù)還是局部切除術(shù)后聯(lián)合放化療？有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，局部切除后病理為pT1的直腸癌，行放化療后局部復(fù)發(fā)率為10%，行根治性切除術(shù)患者局部復(fù)發(fā)率為6%。因此，建議補(bǔ)充放化療作為根治性切除之外的第二種選擇。本共識(shí)推薦，對(duì)于經(jīng)肛局部切除的pT1、合并高危因素的低位Ⅰ期直腸癌，優(yōu)先推薦補(bǔ)充根治性手術(shù)；對(duì)于保肛手術(shù)困難、但保肛意愿強(qiáng)烈的患者，也可以考慮局部切除術(shù)后聯(lián)合放化療。CQ2.6：直腸癌術(shù)后輔助放化療的放療和化療順序安排？低位直腸癌如果行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)，由于會(huì)陰部手術(shù)創(chuàng)面較大，愈合通常需要1~2個(gè)月左右的時(shí)間，如果行保肛手術(shù)，術(shù)后直腸吻合口漏的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，而放療可能對(duì)手術(shù)創(chuàng)面、吻合口的愈合產(chǎn)生影響。為了兼顧療效和安全性，通常建議術(shù)后輔助盆腔放療在手術(shù)后3個(gè)月以?xún)?nèi)，傷口、吻合口基本愈合以后開(kāi)始。因此，直腸癌輔助治療建議術(shù)后先予1~2周期輔助化療，序貫輔助放化療和剩余周期的輔助化療，這也是多數(shù)直腸癌術(shù)后輔助放化療臨床研究采用的方案。三、初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 初始可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)治療模式為'肝轉(zhuǎn)移癌R0切除術(shù)+圍手術(shù)期輔助化療'。推薦進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度評(píng)分（clinical risk score，CRS）以指導(dǎo)圍手術(shù)期化療的選擇。CRS評(píng)估包括5個(gè)參數(shù)：原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、同時(shí)性轉(zhuǎn)移或異時(shí)性轉(zhuǎn)移距原發(fā)灶切除手術(shù)時(shí)間<12個(gè)月、肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)量>1個(gè)、肝轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5 cm和肝轉(zhuǎn)移治療前癌胚抗原水平>200 μg/L。每個(gè)項(xiàng)目陽(yáng)性為1分，陰性為0分。5個(gè)參數(shù)分?jǐn)?shù)相加得到總和。總分為0~2分為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，3~5分為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。1．術(shù)前新輔助系統(tǒng)性化療的適應(yīng)證：低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（CRS 0~2分），可以直接進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移癌R0切除術(shù)，術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療。高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者（CRS 3~5分），推薦術(shù)前新輔助化療+肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除+術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療。2．術(shù)前新輔助系統(tǒng)性化療的方案和療程：首選奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX/CapeOX），也可選擇伊立替康為基礎(chǔ)的方案（FOLFIRI）。既往末次含奧沙利鉑系統(tǒng)性化療與肝轉(zhuǎn)移診斷間隔12個(gè)月以?xún)?nèi)者、或2度及以上外周神經(jīng)毒性未完全緩解者，可以考慮直接手術(shù)或新輔助化療（優(yōu)先選擇FOLFIRI方案）。參照CQ3.1。新輔助化療療程建議≤3個(gè)月，每1~2個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)療效評(píng)價(jià)。參照CQ3.2。1．輔助系統(tǒng)性化療的適應(yīng)證：無(wú)論是否接受新輔助化療，肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除后通常推薦術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療。以下幾種情況可以考慮不做術(shù)后輔助化療：（1）異時(shí)性單發(fā)肝轉(zhuǎn)移癌，最大徑≤2 cm，未合并復(fù)發(fā)高危因素。（2）異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移癌，既往接受含奧沙利鉑的系統(tǒng)性化療，并且末次治療與肝轉(zhuǎn)移診斷間隔12個(gè)月以?xún)?nèi)者。2．術(shù)后輔助系統(tǒng)性化療方案和療程（參照CQ3.3）：（1）術(shù)前未接受新輔助化療者：術(shù)后輔助化療首選奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX/CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他濱方案。療程為6個(gè)月。（2）術(shù)前接受新輔助化療者：術(shù)后輔助化療首選奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案（FOLFOX/CapeOX），也可采用5-FU/LV或卡培他濱方案。術(shù)前和術(shù)后輔助化療的療程總和為6個(gè)月。如新輔助化療期間腫瘤無(wú)進(jìn)展，術(shù)后輔助化療方案可以同術(shù)前化療方案或FOLFOX/CapeOX；如新輔助化療期間腫瘤進(jìn)展，術(shù)后化療方案可以改為其他方案，或者觀察。3．肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)后不常規(guī)推薦輔助肝動(dòng)脈灌注化療，參照CQ3.4。4．局部進(jìn)展期中低位直腸癌合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，可以考慮聯(lián)合直腸癌的新輔助放療。CQ3.1：肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)前新輔助化療方案選擇？可切除肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)前新輔助化療的目的不在于轉(zhuǎn)化，而在于獲得生存的益處，需兼顧治療的有效性和不良反應(yīng)。目前，推薦奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥化療方案。這些方案對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的療效均得到大量研究的證實(shí)，因此均可應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移癌的新輔助化療。奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案在Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療中具有確鑿的生存獲益，EORTC 40983研究采用的方案也是FOLFOX方案。因此，奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新輔助化療中的應(yīng)用更為廣泛。目前，尚無(wú)貝伐單抗應(yīng)用于可切除肝轉(zhuǎn)移癌的圍手術(shù)期輔助治療的研究數(shù)據(jù)；NEW EPOC研究顯示，聯(lián)合西妥昔單抗新輔助治療對(duì)于可切除肝轉(zhuǎn)移癌沒(méi)有生存獲益。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題（附錄RQ6），專(zhuān)家投票結(jié)果顯示，46.5%的專(zhuān)家認(rèn)為，針對(duì)原發(fā)癌切除術(shù)后末次輔助化療（奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案）與肝轉(zhuǎn)移診斷間隔12個(gè)月以上的患者，采用奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥化療無(wú)明顯差別；另外39.5%的專(zhuān)家優(yōu)先選擇奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案；14.0%的專(zhuān)家優(yōu)先選擇伊立替康為基礎(chǔ)的兩藥化療方案。結(jié)果提示，對(duì)于推薦哪種方案為更佳的方案，專(zhuān)家無(wú)法達(dá)成意見(jiàn)一致。基于以上討論，本共識(shí)推薦，對(duì)于可切除的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移癌，新輔助化療方案的選擇應(yīng)考慮既往的系統(tǒng)性化療情況：（1）原發(fā)癌切除術(shù)后僅行氟尿嘧啶類(lèi)單藥輔助化療、或原發(fā)癌切除術(shù)后未行輔助化療的患者，建議兩藥聯(lián)合化療方案進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移癌的新輔助化療，優(yōu)先選擇奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案；（2）原發(fā)癌切除術(shù)后末次輔助化療（奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案）與肝轉(zhuǎn)移診斷間隔12個(gè)月以上，可考慮原來(lái)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案方案、或更換為FOLFIRI方案進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移癌新輔助化療；（3）原發(fā)癌切除術(shù)后末次輔助化療（奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥方案）與肝轉(zhuǎn)移診斷間隔12個(gè)月以?xún)?nèi)，可以考慮直接行肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除、或選擇FOLFIRI作為肝轉(zhuǎn)移癌的新輔助化療方案。CQ3.2肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的療程？有研究顯示，新輔助化療療程超過(guò)3個(gè)月，肝切除術(shù)后肝功能不全的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。為了減少奧沙利鉑或伊立替康新輔助化療導(dǎo)致的肝血竇損傷、或脂肪性肝炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)，新輔助化療的療程一般不建議超過(guò)3個(gè)月。
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