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整理：魏保沛
鑒于以上原因，怎樣對這樣一個并不理想的模式進行優(yōu)化？我們從統(tǒng)計學(xué)的角度，把它從兩個方面進行區(qū)分：第一，從優(yōu)效性的方向考慮，提高新輔助治療階段劑量強度，以期獲得腫瘤的降期。第二，從非劣效方向考慮，在手術(shù)治療的前提下，下調(diào)劑量強度，以期達到毒性下降且不影響臨床療效。 從優(yōu)效性的方向，首先討論是否增加放療劑量。丹麥學(xué)者[1]報道了一個小樣本的臨床II期研究，共納入55例的患者，其實有4例因為錯誤入組被剔除，只有51例的患者接受了一個長程的放化療，具體方案：放療劑量對于可見病灶給予60Gy/30Fx，對于淋巴引流區(qū)給予50Gy/30Fx，同期給予UET 300/m2/day以化療增敏，在放療結(jié)束的最后一周，還會給予一次5Gy的后裝照射。在51例評價的患者中可看到有非常好的腫瘤降期，有40例患者因為完全性緩解而沒有立即接受手術(shù)，而接受一個Watch&Wait的一個治療策略，又有9例患者因為局部復(fù)發(fā)，而接受一個挽救性的手術(shù)切除。但值得注意的是，該研究或許從基線特征獲得高cCR，從納入人群可看出，約50%病人是T2的患者，所以入組的患者局限的腫瘤負荷較低，以更高的幾率獲得CCR。同時研究者也提出不足之處：首先，T2患者錄入比較多；再者，所采用的同期化療的方案不是我們目前所常規(guī)使用的氟尿嘧啶靜脈給藥或是卡培他濱口服給藥，而是采用丹麥標準的口服優(yōu)福定，并且所有患者在治療結(jié)束后6周未進行間隔期化療，故該研究只給予長程的同期放化療治療。 從優(yōu)效性的方向，其次討論是否增加同期化療強度。在氟尿嘧啶的基礎(chǔ)上，我們可選擇加奧沙利鉑、伊立替康，甚至加靶向治療。那我們到底應(yīng)該采取氟尿嘧啶單藥還是聯(lián)合其他有效的藥物呢？關(guān)于奧沙利鉑的選擇，在歐美早已有5個臨床III期研究，分別為STAR研究、ACCORD研究以及德國的CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究，探討術(shù)前放化療是否加奧沙利鉑。最近報道的以中山六院鄧艷紅領(lǐng)銜的FOWARC研究，為國內(nèi)多中心、前瞻性臨床研究，納入距肛緣<12cm、t3 和/或n+、預(yù)計可切除的495例直腸腺癌，隨機分成三組，一組是放療聯(lián)合氟尿嘧啶（放療46-50,4gy聯(lián)合de="" gramont×5），一組是放療聯(lián)合folfox6（放療46-50,4gy聯(lián)合mfolfox6×5），一組是單純的folfox6×4-6，選擇主要終點是3年的dfs。三組中毒性反應(yīng)最低的是單純的化療，而毒性反應(yīng)最大的是放療聯(lián)合folfox6。三組的ro切除率均在90%左右，在吻合口瘺方面，最低的是單純化療組，另外兩組的毒性反應(yīng)類似。在pcr方面，最高的是放療聯(lián)合folfox6，達68%，而單純的folfox6組僅有6.1%，具有統(tǒng)計學(xué)意義。綜合以上六個iii期臨床研究，在近期療效pcr方面，除了德國的cao/aro/aio-04研究和fowarc研究顯示出在長程放化療的基礎(chǔ)上，加上奧沙利鉑，pcr有提高的趨勢之外，其他四個研究均沒有顯著提高pcr，而且從毒性放映來看，只有德國的cao/aro/aio-04研究認為加上奧沙利鉑的毒性增加不明顯，其余五個研究均認為加上奧沙利鉑導(dǎo)致毒性反應(yīng)明顯增加。長期的隨訪中，聯(lián)合奧沙利鉑后3年的dfs和3年的os并沒有顯著的提高。所以總體來看，奧沙利鉑在新輔助治療中充當?shù)慕巧髁髡J為增毒但不增效的結(jié)果。我們再來看伊立替康在新輔助治療中的價值，在cinclare研究中，納入距肛緣小于12cm、t3/4期和/或淋巴結(jié)陽性的360個直腸腺癌病例，隨機分為單藥組（放療+卡培他濱）及雙藥組（放療+卡培他濱+伊立替康），主要研究終點為pcr。在英國aristotle研究中，已納入600例患者，隨機分為放療+卡培他濱及放療+卡培他濱+伊立替康（60mg/m2="" 每周=""> 從優(yōu)效性的方向，最后討論是否把化療從輔助化療階段向前挪到新輔助化療階段。一個是把它放到放化療之前，我們稱之為誘導(dǎo)化療，或者是把它放到放化療之后，稱之為間隔期化療。對于誘導(dǎo)化療階段，目前臨床研究證據(jù)并不多，主要為西班牙的108例的GCR2的臨床II期研究[2]，隨機分為輔助的放化療，四個療程的CAP，或者將這4個療程的CAP前移誘導(dǎo)化療階段來給予，結(jié)果提示高腫瘤的退縮率及pCR率沒有統(tǒng)計學(xué)意義。把4個療程的CAP前移誘導(dǎo)化療階段來給予降低的化療毒性，提高治療依從性，患者完成全程化療的比例較高，基于此項研究，NCCN指南推薦誘導(dǎo)化療也可作為局部進展期直腸癌的化療方案之一。當然，個人認為這個推薦的證據(jù)級別比較低，有一定指導(dǎo)意義。間隔期化療，我們醫(yī)院（復(fù)旦腫瘤醫(yī)院）在第一階段沒加加入間隔期化療，第二階段在間隔期加上一個療程的單藥希羅達口服，第三階段在間隔期加上一個療程的Xelox方案給藥，同時調(diào)整放療劑量，我們看到pCR率從第一階段的10%逐步增加至第第三階段的23%，因此我們覺得間隔化療劑量增加可改善腫瘤退縮的情況。2015 發(fā)表在Thonas CR發(fā)表在ASTRO的非隨機對照臨床II期研究同樣支持此觀點，患者被分為四組，第一組患者為放化療之后等6周直接接受手術(shù)，后面的三組分別在間隔期給予兩個、四個或者六個療程的FOLFOX6方案的化療，結(jié)果顯示pCR率從第一組的18%逐漸遞增至第四組（加入六個療程間隔化療）的38%，具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時顯示增加間隔期化療雖然延長了手術(shù)時間，但手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥并沒有顯著地增高。Lyon 90-01研究[3]、Tulchinsky[4]、Kalady[5]、Garcia-AguilarJ[6]均提示延長間隔期并給予化療，提高了pCR率。 我們優(yōu)化新輔助放化療方案，增加治療強度以增加臨床緩解率，主要針對低位直腸癌未能獲取保肛的患者是否具備觀察及等待的機會，以顯著提高生活質(zhì)量。Sao Paulo，Brazil最早提出了Watch&Wait的治療策略，在她的研究顯示cCR患者采用Watch&Wait有一個比較不錯的長期隨訪的結(jié)果。而在MSKCC回顧性研究中同樣支持這樣的結(jié)論，在這個醫(yī)院中選出符合cCR并接受Watch&Wait的73例患者作為研究組，而在另外的直接接受了TME手術(shù)之后，病理顯示為pCR的患者作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Watch&Wait失敗的患者大約均在在13個月左右出現(xiàn)，這就提示我們?nèi)舨捎糜^察等待的方案應(yīng)密切監(jiān)測患者13個月以上。這兩組的EFS及OS均無明顯差別。2006年以來接受Watch&Wait的患者逐年增加，說明Watch&Wait接受度逐漸提高。對于不可保肛門的患者，通過觀察等待的治療策略可顯著提高生活質(zhì)量，從前面研究提到觀察等待的患者初始分期越早，獲得CR的機會越大。目前多中心臨床研究中符合并接受觀察等待患者數(shù)量并不多，所以建立全球Watch&Wait協(xié)作數(shù)據(jù)庫，以評估這種治療策略是否真的可行，我們期待最終的結(jié)果。MSKCC目前正開展一項誘導(dǎo)化療與間隔期化療對比的臨床II期研究，我們期待它的結(jié)果，個人感覺間隔期化療可能有更好的結(jié)果。
關(guān)于非劣效的方向改變，我們考慮是否可以去除放療或者化療。首先我們討論能否去除化療，早在已有URTC229221和FSE19203研究對比長程放化療與長程的放療，顯示長程放療效果更差，所以我們在此不再討論單純?nèi)コ?。我們主要討論?jīng)典短程放療對比長程的放化療，頭對頭的比較為波蘭研究（316例T3-4，1999-2004）及澳洲研究（326例T3），短程放療方案為25Gy/5Fx，化療后1周內(nèi)手術(shù)；長程放化療方案為45-50.4Gy/25-28Fx，同期給予氟尿嘧啶，化放療后6-8周手術(shù)。結(jié)果提示無論局部復(fù)發(fā)率、EFS或者OS，短程放療對比長程化放療并無統(tǒng)計學(xué)差別，所以從患者長期利益考慮兩種方案并無差別。當短程放療要求患者在放療后1周以內(nèi)接受手術(shù)，若手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤不屬于T3，而屬于T2NO時，術(shù)后就可不必再給予治療，同時可節(jié)約醫(yī)療資源，可提高局控、避免過度治療。但腫瘤退縮并不明顯，為了彌補不足，對短程放療方案進行了優(yōu)化：延期手術(shù)或者延期手術(shù)+化療，前者pCR率可提高10%，后者可提高20%，在中間加入化療的效果類似于長程放化療方案，同時可節(jié)約醫(yī)療資源，若有更多數(shù)據(jù)報道，短程放療+延期手術(shù)也許將是更被推薦的方案之一。所以短程放療之后接受手術(shù)也進入了今年NCCN指南，成為局部進展期直腸癌的治療模式之一。再來看我們能否去除放療，MSKCC對此最早做了一項小樣本的臨床研究，納入32例T2-3的患者，再有PROSPECT研究，將II/III期直腸癌隨機分為對照組（5-Fu聯(lián)合放療）及研究組（先予FOLFOX ×6，評價若腫瘤退縮>=20%，就直接進入手術(shù)；若腫瘤退縮<20%，則給予5fuxrt長程放化療后再手術(shù)）。看似一個理想的設(shè)計，但是我們發(fā)現(xiàn)這兩個研究均不能代表進展期結(jié)直腸癌的，我們發(fā)現(xiàn)mskcc排除合并t4、mrf+、腫瘤固定不可切、4枚以上ln>2cm高危因素及PROSPECT排除合并T4、距肛<5cm和外侵>3mm高危因素。2014年曾有研究報道[7]將76例患者按照是否符合PROSPECT標準分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)符合PROSPECT標準的pCR率達到42%，另外一組的pCR率僅有13%。這說明這個新輔助化療的研究是有意識篩選早期的局部進展期直腸癌，所以即使結(jié)果達到預(yù)期效果，我們也不能簡單地把這個結(jié)論外推到所有局部進展期直腸癌患者。再回到FOWARC研究，其中第三組為單純的化療組，單用mFOLFOX6的新輔助方案與5-FU單藥結(jié)合放療相比，具有相似的RO切除率及降期率，且有更少的手術(shù)并發(fā)癥。但從它的設(shè)計上來看，我們應(yīng)該知道毒性降低必須建立在療效相當或更好的基礎(chǔ)上，P>0.05不等于兩組并沒有臨床差異，我們需要進行非劣效或優(yōu)效性檢驗才可定論。所以目前來說我們還不能提出新輔助化療可以替代新輔助放化療。新輔助化療是一個值得探索的研究，而目前不宜常規(guī)推薦。隨著新輔助化療的臨床研究更多的報道，我們相信真正能篩選從新輔助化療中得到獲益的亞組人群進行個體化精準治療，以避免放療的毒性。 對于局部進展期直腸癌，術(shù)前化放療是局部晚期直腸癌當前最常用的標準治療。但該群體是一個充滿了異質(zhì)性的群體，單一的治療模式并非最佳選擇。所以我們制定治療方案需要綜合治療目標、患者的意愿來決策，同時影像學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展促進精準分層。在制定治療決策時，我們應(yīng)同時考慮患者生命的延長及生活質(zhì)量的改善，只有綜合這些因素，患者才能取得最大的獲益。 【參考文獻】 [1]Appelt Ane L, Pl?en John, Harling Henrik, et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study.. Lancet Oncol. 2015;16(8):919-27. [2]Fernández-Martos Carlos, Pericay Carles, Aparicio Jorge, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):859-65. [3]Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al.Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial.J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2396. [4]Tulchinsky Hagit, Shmueli Einat, Figer Arie, et al. An interval >7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer.. Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2661-7. [5]Kalady Matthew F, de Campos-Lobato Luiz Felipe, Stocchi Luca, et al. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer.Ann Surg. 2009;250(4):582-9. [6]Garcia-Aguilar Julio, Smith David D, Avila Karin, et al. Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multicenter, nonrandomized phase II prospective trial.Ann Surg. 2011;254(1):97-102. [7]Myerson Robert J, Tan Benjamin, Hunt Steven, et al. Five fractions of radiation therapy followed by 4 cycles of FOLFOX chemotherapy as preoperative treatment for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88(4):829-36. |
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