結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因， 占所有癌癥的10%。對(duì)于局部晚期直腸癌 (LARC) 患者，多模式治療包括新輔助治療放化療 (CRT) 后進(jìn)行全腸系膜切除術(shù) (TME) 手術(shù)，輔助化療已成為治療的標(biāo)準(zhǔn)。雖然標(biāo)準(zhǔn)的治療模型已經(jīng)可達(dá)到腫瘤的降期，提高生活質(zhì)量，并降低局部疾病的復(fù)發(fā)率，但是在使用新輔助CRT的LARC患者中，只有10-30%的患者獲得了pCR，這類患者也有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（DM）；嚴(yán)重威脅LARC患者的生命。對(duì)于術(shù)后化療，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議TME后應(yīng)進(jìn)行全身輔助化療，但由于延遲、治療依從性和術(shù)后并發(fā)癥，只有不到50%符合條件的患者接受了預(yù)定的輔助化療。

為了克服這些問(wèn)題，一種新的治療方法，即全程新輔助治療 (TNT) ，試圖在術(shù)前同時(shí)提供全身化療和新輔助CRT。越來(lái)越多的證據(jù)表明，LARC患者的TNT有望通過(guò)系統(tǒng)化療改善生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，以防止微轉(zhuǎn)移的發(fā)生。TNT還與更好的依從性、降低毒副作用、減少回腸造口術(shù)及其持續(xù)時(shí)間、增加cCR相關(guān)，然后采用觀察和等待策略來(lái)提高肛門(mén)括約肌保存率。TNT是一種很有前途的治療LARC患者的方法，一項(xiàng)小樣本的單臂試驗(yàn)表明，接受TNT治療的患者的pCR約為20%-40%。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，術(shù)前采用TNT誘導(dǎo)化療后采用CRT的LARC患者接受計(jì)劃化療劑量的比例高于標(biāo)準(zhǔn)CRT組。TNT 組的pCR率也高于輔助化療組 (36% vs 21%)。

最近，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了不同的TNT策略與標(biāo)準(zhǔn)CRT治療相比的差異，包括CRT序貫系統(tǒng)化療、放療方式和TNT強(qiáng)度等方面的探討。然而，TNT的有效性和安全性仍存在爭(zhēng)議。本薈萃分析旨在探討TNT治療與標(biāo)準(zhǔn)CRT治療相比的pCR和生存價(jià)值。先前的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，與標(biāo)準(zhǔn)CRT相比，TNT使pCR的幾率增加了39%，TNT的生存率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)CRT。在本研究中，我們的研究建立在以往的基礎(chǔ)上，包括更新和更可靠的研究數(shù)據(jù)、更大的樣本量、更好的質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和更詳細(xì)的亞組分析。

數(shù)據(jù)特征

我們的分析包括4個(gè)II期試驗(yàn)和4個(gè)III期試驗(yàn)。在大多數(shù)納入的研究中，誘導(dǎo)或鞏固（新輔助）化療是以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究使用5-氟尿嘧啶加葉酸，另一項(xiàng)研究使用mFOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸、5-氟尿嘧啶）；三項(xiàng)研究采用了誘導(dǎo)治療范式，五項(xiàng)研究探討了鞏固治療的效果。在五項(xiàng)研究中，患者在實(shí)驗(yàn)組中接受了標(biāo)準(zhǔn)的、長(zhǎng)療程CRT（約50.4 Gy）的治療。在三項(xiàng)研究中，選擇了短期放療（5*5 Gy）的方案。每個(gè)試驗(yàn)的詳細(xì)患者特征見(jiàn)表2。

pCR率分析

8項(xiàng)研究都報(bào)告了pCR率，接受TNT治療組能顯著提高pCR率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.77，95% CI：1.28-2.45，P = 0.0005，圖2A）。

在CRT+CT和CT+CRT的亞組分析中，接受CRT + CT治療的患者（OR = 1.76，95% CI：1.20-2.57，P = 0.004，圖2B）比接受CT+CRT治療的患者（OR = 1.59，95% CI：0.70-3.60，P=0.26，圖2B）的pCR率更高。

我們根據(jù)新輔助放療和化療的總時(shí)間重新定義了兩組：不到12周被認(rèn)為是TNT -like 治療策略組，超過(guò)12周被認(rèn)為是TNT治療策略組。TNT-like組和標(biāo)準(zhǔn)治療組之間的pCR率沒(méi)有顯著差異。而TNT研究組與標(biāo)準(zhǔn)治療組對(duì)比有更高的pCR率（OR = 2.19，95% CI：1.59-3.03，P < 0.00001，圖2C）。短程放射治療亞組（OR = 1.91，95%  CI：1.35-2.70，P = 0.0003，圖2D）和長(zhǎng)程放療亞組（OR=1.48，95% CI：0.76至2.88，P = 0.25，圖2D）的pCR率也不完全相同。

生存結(jié)果分析

與標(biāo)準(zhǔn)CRT治療相比，TNT治療顯示DFS和DMFS有所改善（HR = 0.83，95% CI：0.72-0.96，P = 0.03；HR = 0.81，95% CI：0.68-0.95，P = 0.012；圖3A，D）。與標(biāo)準(zhǔn)CRT治療相比，TNT治療在OS和LRFS方面沒(méi)有顯著差異（HR = 0.88，95% CI：0.74-1.05，P = 0.15；HR = 1.19，95%CI：0.94-1.51，P = 0.151；圖3B，C）。

R0切除率分析

與標(biāo)準(zhǔn)CRT治療組相比， TNT組未表現(xiàn)出R0切除率的提高（OR = 1.04，95% CI：0.71-1.53，P = 0.85；圖4）。

手術(shù)和安全性

分析

3-4級(jí)急性毒性在TNT治療組（9%-41%）比在標(biāo)準(zhǔn)治療組（2%-29%）更常見(jiàn)。胃腸道（腹瀉、惡心）、血液學(xué)（中性粒細(xì)胞減少）和疲勞不良事件是最常見(jiàn)的放化療相關(guān)毒性反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，TNT方案的手術(shù)方法和主要術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)CRT相當(dāng)。表3。

據(jù)我們所知，這是比較LARC患者TNT和標(biāo)準(zhǔn)治療的的最全面和最完整的薈萃分析。與之前發(fā)表的系統(tǒng)綜述相比，我們的研究包括了更多來(lái)自 PRODIGE 23、RAPIDO、STELLAR和POLISH II（8年生存率）試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，TNT可以提高總體pCR率(OR = 1.77,95% CI：1.28-2.45， P = 0.0005)，TNT還可以改善OS和DFS，并降低DM的風(fēng)險(xiǎn)。

仔細(xì)探討治療策略，揭示了完成CRT和手術(shù)之間時(shí)間間隔在改善pCR的重要性。亞組分析顯示，以CRT、化療和手術(shù)的TNT治療模式的對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)方案可獲得更好的pCR率（OR = 1.76,95% CI：1.20-2.57，P = 0.004）。這個(gè)研究結(jié)果與另一項(xiàng)研究分析一致，也表明不同的在TNT治療中，與化療、CRT以及手術(shù)的治療順序相比，以CRT、化療和手術(shù)的治療順序，可以提供一個(gè)更好的PCR率（25% vs 17%）。另一項(xiàng)亞組分析也揭示了術(shù)前化療強(qiáng)度對(duì)提高pCR率的重要性。我們的研究結(jié)果重申了TNT策略在使用全劑量的新輔助放療和化療時(shí)的積極價(jià)值。

與此相關(guān)的，放射治療劑量分割也影響pCR率。在過(guò)去的幾十年里，長(zhǎng)程放療和短程放療已經(jīng)并行發(fā)展，兩者都被用于LARC患者的新輔助治療。在我們的研究中，與標(biāo)準(zhǔn)CRT方案相比，術(shù)前短程放療聯(lián)合化療的pCR率顯著升高（OR = 1.91,95% CI：1.35-2.70，P = 0.0003）。有趣的是，所有三個(gè)短程放療亞組試驗(yàn)都是采用鞏固化療策略的TNT，而大多數(shù)長(zhǎng)程放療亞組試驗(yàn)都是采用誘導(dǎo)化療策略的TNT。較高的pCR率可能是由于短程放療亞組在放療和手術(shù)之間的時(shí)間間隔較長(zhǎng)。早期的歐洲學(xué)者報(bào)道，即使存在轉(zhuǎn)移，LARC患者在接受短程放療后再進(jìn)行鞏固化療時(shí)有更高的pCR率。一項(xiàng)薈萃分析顯示，手術(shù)延遲時(shí)pCR率高于短程放療后一周內(nèi)進(jìn)行，術(shù)前合并鞏固化療時(shí)pCR率更高。短程放療后進(jìn)行鞏固化療有相當(dāng)大的前景，但對(duì)于放療與化療的最佳時(shí)間間隔、鞏固化療的持續(xù)時(shí)間或理想模式尚無(wú)共識(shí)。

本系統(tǒng)綜述的重要發(fā)現(xiàn)是，與標(biāo)準(zhǔn)CRT相比，TNT可能提高DFS和DMFS（HR = 0.83,95% CI：0.72-0.96，P = 0.03；HR = 0.81,95% CI：0.68-0.95，P = 0.012）。研究顯示，四組DFS（50%、81%、86%、76%，P = 0.004）。這是支持TNT策略的一個(gè)完整的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)镈FS和DMFS是長(zhǎng)期終點(diǎn)，可能為一些LARC患者帶來(lái)總體生存益處。

多項(xiàng)試驗(yàn)和薈萃分析似乎表明，短程放療和長(zhǎng)程放療在局部控制方面大致相等。然而，手術(shù)和放療之間的間隔時(shí)間是局部無(wú)復(fù)發(fā)生存期應(yīng)考慮的一個(gè)重要因素。RCT Lyon R90-01表明，適當(dāng)延長(zhǎng)間隔時(shí)間可以提高腫瘤消退，提高pCR率和括約肌保存率。因此，6到8周被認(rèn)為是CRT術(shù)后最合適的手術(shù)時(shí)間。GarciaAguilar博士等人發(fā)現(xiàn)，CRT后的骨盆纖維化在11周間隔時(shí)間比6周間隔時(shí)間更嚴(yán)重。GRECCAR-6 RCT結(jié)果同樣顯示，與7周相比，CRT后11周增加了術(shù)后并發(fā)癥和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于骨盆纖維化、水腫和局部炎癥的積累，使手術(shù)平面更難以保證，從而增加了TME手術(shù)的難度，從而降低了R0的切除率。

TNT治療的3-4級(jí)急性毒性高于標(biāo)準(zhǔn)CRT治療。最高的3級(jí)急性毒性為41%（RAPIDO研究），但沒(méi)有證據(jù)表明毒性增加會(huì)影響患者的生存。TNT策略的另一個(gè)好處是，它可能促進(jìn)更大的器官保存。OPRA研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，TNT治療組的無(wú)TME率有所增加。中國(guó)正在進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT03840239）正在評(píng)估長(zhǎng)程放療前、放療期間和放療后的兩個(gè)周期化療（CAPOX）是否能提高保肛率。

這種薈萃分析有幾個(gè)局限性。首先，雖然納入了8個(gè)高質(zhì)量的試驗(yàn)，但只納入了2196名患者進(jìn)行分析。其次，由于缺乏患者個(gè)體資料，一些分析不可行，包括按臨床分期、腫瘤與肛門(mén)邊緣的距離進(jìn)行分層的亞組分析，以及比較患者對(duì)治療策略的依從性。

CONVERT試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，對(duì)于MRF陰性的LARC患者，與使用卡培他濱的nCRT相比，CAPOX方案的新輔助化療實(shí)現(xiàn)了相似的降期率和pCR率，并且具有更低的圍手術(shù)期轉(zhuǎn)移和行預(yù)防性回腸造口風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果表明，相較于傳統(tǒng)nCRT方案，對(duì)于MRF未受累的LARC單獨(dú)使用CAPOX的nCT是一種有效的替代療法。

值得注意的是，nCT組的圍手術(shù)期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（手術(shù)前或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移）率顯著較低（0.7%對(duì)3.1%）。先前的研究表明，接受傳統(tǒng)的基于氟尿嘧啶的傳統(tǒng)nCRT的患者的圍手術(shù)期轉(zhuǎn)移率在4.0%-7.7%之間，與本試驗(yàn)中nCRT組的轉(zhuǎn)移率一致。早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的顯著減少支持了早期應(yīng)用全身治療可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)。

除了觀察到較滿意的病理結(jié)果外，單獨(dú)使用nCT也可獲得相似的R0切除率（分別為99.6%和99.6%，P>0.99），保肛率（分別是94.9%和94.3%，P=0.76），較低的預(yù)防性回腸造口率（52.2%vs 63.6%，P=0.008），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也相似（18.8%vs.25.7%，P=0.05），這與先前的報(bào)道一致。這些發(fā)現(xiàn)為nCT的安全性和良好的依從性提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

本研究有幾個(gè)局限性。首先，約11%的入選患者沒(méi)有接受指定的治療，被排除在mITT人群之外，這可能導(dǎo)致一些難以解釋結(jié)果偏差。其次，我們的研究結(jié)果是否可以外推到cT4b和MRF+腫瘤，目前仍不清楚，因?yàn)檫@類患者未納入在本研究中。

盡管存在上述局限性，但本薈萃分析全面確定了TNT的作用。與標(biāo)準(zhǔn)的新輔助CRT相比，TNT可能有助于提高LARC患者的pCR率，增加DFS和OS，并降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。CRT、化療、手術(shù)后TNT的pCR率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)方案。高強(qiáng)度TNT對(duì)那些擔(dān)心或不愿意做手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)也可能是一個(gè)很好的選擇。

校對(duì)：孫祺 李朱斌

編輯：楊魁  鄭忠強(qiáng)

審核：趙偉