結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率在美國(guó)居第二位，中國(guó)居第四位。中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率近20年不斷上升，與西方國(guó)家相比，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病特點(diǎn)主要有：低位直腸癌比例高、中晚期患者的比例高以及年輕患者比例高。

直腸癌的治療尤其是局部晚期直腸癌（Local advanced rectal cancer，LARC）患者的治療，較局部晚期結(jié)腸癌更加復(fù)雜，主要原因有：首先，腫瘤位于盆腔，手術(shù)操作空間小，單純手術(shù)治療局部復(fù)發(fā)率高；其次，腫瘤距離肛門近，治療通常涉及肛門及肛門功能的保留；最后，腫瘤毗鄰膀胱、尿道、前列腺（男性）、精囊腺（男性）、卵巢（女性）、子宮（女性）、陰道（女性）等器官，常常面臨其他器官及功能的保存。由此可見(jiàn)，直腸癌的治療在考慮根治性的同時(shí)，必須考慮患者各個(gè)盆腔器官的功能，以及永久性人工肛門的可能性。因此，其治療策略相對(duì)復(fù)雜，需要多種治療手段，如手術(shù)、放療、化療等方式的綜合應(yīng)用。

在非全系膜切除（TME）年代，LARC患者的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～50%，美國(guó)的GITSG、NCCTG、NSABP R01等研究，瑞典的SRCT等多個(gè)研究證明了LARC患者，手術(shù)后進(jìn)行放療能顯著降低局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)改善總生存。

進(jìn)入21世紀(jì)，外科TME的理念和應(yīng)用得到大范圍肯定和推廣，同時(shí)影像學(xué)磁共振的發(fā)展和應(yīng)用，使LARC患者局部復(fù)發(fā)率顯著下降至10%左右。荷蘭的研究仍然證明了，與單純TME相比，術(shù)前放療仍然能降低局部復(fù)發(fā)率，但局部復(fù)發(fā)率降低的絕對(duì)值在5%左右。隨后，德國(guó)的CAO/AIO/ARO-94研究證明了術(shù)前的放化療優(yōu)于術(shù)后的放化療，從而確定了術(shù)前放化療成為L(zhǎng)ARC患者治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，而法國(guó)的FFCD和EORTC22921研究進(jìn)一步證明了術(shù)前放化療的作用。

因此，這一標(biāo)準(zhǔn)治療方案一直沿用至今。

LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療有兩大局限性，其一，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率未改善，始終徘徊在25%～30%之間，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移往往是導(dǎo)致患者死亡的主要原因；其二，新輔助治療后是否還需要進(jìn)行輔助化療，多個(gè)研究顯示輔助化療不能帶來(lái)生存獲益。EORCT 22921研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療后，單純5-FU輔助化療，患者基本沒(méi)有獲益。客觀原因可能包括使用的是推注的5-FU方案，更重要的是，僅有約50%的患者接受了輔助化療，而能按照方案完成化療的比例更低。

總結(jié)患者不進(jìn)行輔助化療的主要原因有，①因術(shù)后并發(fā)癥無(wú)法接受術(shù)后化療；②術(shù)后體能狀態(tài)差無(wú)法耐受術(shù)后化療；③部分患者療效很好，不愿意繼續(xù)術(shù)后化療。因此，不少學(xué)者開(kāi)始研究，將術(shù)后的輔助化療提前到術(shù)前進(jìn)行，是否有可能既降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，又能增加患者的依從性，這一想法逐漸演變形成了TNT。

TNT實(shí)際是新輔助化療與同步放化療的整合，理論上其優(yōu)勢(shì)包括，①早期全量全身治療可能消滅遠(yuǎn)處微小病灶從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及減少在治療期間疾病進(jìn)展的可能性；②增加患者的依從性，在多個(gè)臨床研究中觀察到術(shù)后并發(fā)癥和治療相關(guān)的毒性限制了術(shù)后輔助化療的應(yīng)用，新輔助化療可能減少總體的毒性，因此患者有更好的依從性；③不進(jìn)行術(shù)后化療可能利于術(shù)后臨時(shí)性造口的回納；④避免外科手術(shù)，如實(shí)施等待觀察策略；⑤進(jìn)一步增加完整切除（R0）的可能性。

TNT主要的潛在風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)于新輔助治療不敏感的患者，局部腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致無(wú)法手術(shù)切除；新輔助治療可能影響患者的體能狀態(tài)從而潛在地增加手術(shù)并發(fā)癥等。目前，已有較多的研究基本證明了TNT后腫瘤進(jìn)展可能性低，以及不增加手術(shù)并發(fā)癥。

將術(shù)后輔助化療提前至術(shù)前，形成新輔助化療（NAC）與同步放化療（CRT）的整合主要有兩種模式，一種是NAC在前誘導(dǎo)化療，即NAC-CRT模式，另一種是NAC在后鞏固的CRT-NAC模式，目前兩種治療模式都開(kāi)展了相關(guān)研究。

NAC-CRT模式

第一個(gè)研究是西班牙的GCR 03研究，在CRT前，進(jìn)行4個(gè)療程的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（CAPOX）治療，然后實(shí)施手術(shù)，術(shù)后不進(jìn)行化療，結(jié)果顯示，患者的耐受性顯著改善，3-4級(jí)不良反應(yīng)由54%減少到19%，化療完成率由57%升至94%，但是腫瘤病理完全緩解（pCR）率、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、總生存（OS）均未改善。由于該模式的毒性更低，同時(shí)未影響PFS和OS，2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南已經(jīng)將這種誘導(dǎo)化療的方案，納入可供選擇的治療模式之一。

類似的研究還有美國(guó)布朗（Brown）大學(xué)的CONTRE研究，在CRT前接受8個(gè)療程的FOLFOX6, 結(jié)果達(dá)到92%的完成率，所有患者都接受了R0切除，33%的患者達(dá)到了pCR，但目前還缺乏長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果。兩個(gè)II期臨床研究EXPERT和EXPERT-C同樣提示了，4個(gè)療程FOLFOX（聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗），患者的依從性良好，有超過(guò)90%的完成率。

美國(guó)NRG組織建立了一個(gè)TNT多模塊臨床研究平臺(tái)NRG-GI002，對(duì)滿足定義的LARC患者采用TNT策略，對(duì)照組進(jìn)行8個(gè)療程FOLFOX6后，繼續(xù)以卡培他濱CRT，該研究同時(shí)設(shè)有平行的試驗(yàn)組（EAs）。EAs并不用于直接比較，而用于高?；颊咧袡z驗(yàn)一系列假說(shuō)，這些患者均顯示類似的高風(fēng)險(xiǎn)特征相關(guān)生物標(biāo)志物。

今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上報(bào)道了第一個(gè)試驗(yàn)組，CRT的同時(shí)加上PARP抑制劑的研究結(jié)果，遺憾的是加入維利帕尼（Veliparib）后CRT的完成率顯著下降，盡管pCR數(shù)值上有所提高[21.6% 比 33.8%（Veliparib組）]，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究也從另一個(gè)角度說(shuō)明，NAC-CRT可能并不增加pCR率，因?yàn)榭ㄅ嗨麨ICRT的pCR率約為20%。

CRT-NAC模式

該模式最早由美國(guó)Garcia教授研究，課題組在放化療和手術(shù)的間期加上化療（該方案更符合患者心理），結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著化療次數(shù)的增加，pCR率在不斷上升，增加6次mFOLFOX化療的患者，pCR率高達(dá)38%，完成率超過(guò)90%，耐受性好，且不增加手術(shù)的難度和并發(fā)癥。遺憾的是增加2次、4次和6次化療的患者無(wú)病生存（DFS）和OS都沒(méi)有差別。

筆者參與的FOWARC研究，也有類似的結(jié)果，我們?cè)诜呕熗狡陂g，聯(lián)合全身化療（3～4次），在放療間期進(jìn)行了2次FOLFOX治療，患者一共接受了5～6次FOLFOX6的新輔助化療，最終pCR率達(dá)28%，完成率超過(guò)90%，耐受性好，與Garcia教授的研究相似，pCR率的提高并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成生存率的提高。分析原因，可能mFOLFOX6聯(lián)合放療僅將對(duì)放化療敏感患者的療效進(jìn)一步鞏固，而對(duì)放化療不敏感的患者仍然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。盡管如此，單純pCR率的提高也有臨床意義，它增加了患者后續(xù)考慮實(shí)施等待觀察策略的可能性，從而可能達(dá)到保留肛門和提高生存質(zhì)量的目的。

另一項(xiàng)POLISH II研究則比較了LARC患者，接受短程放療聯(lián)合3個(gè)療程mFOLFOX6化療對(duì)比長(zhǎng)程放療的療效，結(jié)果顯示，短程放療組的完成率為72%，同時(shí)，患者的總生存率提高。

德國(guó)CAO/ARO/AIO-12研究結(jié)果最近在美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表，他們隨機(jī)對(duì)照比較了兩種模式CRT-NAC和NAC-CRT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRT-NAC的pCR率優(yōu)于NAC-CRT（CRT-NAC比NAC-CRT為25%比17%），也證實(shí)了CRT-NAC模式能改善pCR，長(zhǎng)期隨訪還在進(jìn)行中。

盡管越來(lái)越多的證據(jù)支持TNT策略在直腸癌中的應(yīng)用，但目前大多是II期研究，僅關(guān)注了短期療效，如pCR和R0切除，多個(gè)臨床研究仍在探討TNT能否提高遠(yuǎn)期的疾病控制和生存。

歐洲RAPIDO研究將患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療CRT-手術(shù)-輔助化療或sCRT-NAC-手術(shù)組，主要研究終點(diǎn)為3年DFS。英國(guó)的CREATE研究比較NAC-CRT/sCRT是否能提高DFS。從提高pCR的可能性分析，可能更加支持CRT-NAC模式，但因?yàn)榉暖煄?lái)的遠(yuǎn)期副作用，新輔助治療還需向減少放療的方向發(fā)展，這樣新輔助化療先行，根據(jù)新輔助化療的療效來(lái)判斷是否需要聯(lián)合放療是未來(lái)的治療方向。

另一方面，以程序性死亡因子受體-1（PD-1）為代表的免疫治療，對(duì)少部分微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者特別有效，這些患者的新輔助治療中可引入免疫治療；而是否加入其他非腸癌圍手術(shù)期應(yīng)用藥物需慎重考慮，我們應(yīng)等待更多分子機(jī)制方面的研究突破。

總而言之，TNT能提高患者耐受性，增加患者依從性，且不增加手術(shù)難度和并發(fā)癥，潛在提高pCR率，不影響遠(yuǎn)期生存，它是LARC可選的一種治療模式。未來(lái)，需要等待III期臨床試驗(yàn)等更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)我們也期待新藥的突破，從而進(jìn)一步提高患者的遠(yuǎn)期生存。