前言

精神分裂癥(Schizophrenia)是一類以基本個(gè)性改變、思維、情感、行為分裂、精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征的常見(jiàn)精神疾患，是所有精神疾病中最嚴(yán)重、危害最大的一種。其在世界范圍內(nèi)患病率達(dá)1-2%，且呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，精神分裂癥的病因尚未完全闡明，疾病的主要癥狀包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙。陽(yáng)性癥狀主要表現(xiàn)為多疑、幻覺(jué)、思維紊亂、行為怪誕等；陰性癥狀主要表現(xiàn)為情感淡漠、社交障礙、主動(dòng)性缺乏、貧語(yǔ)等； 認(rèn)知障礙表現(xiàn)為廣泛的多層面的認(rèn)知功能喪失，如執(zhí)行能力、注意力、學(xué)習(xí)、記憶等。

現(xiàn)有精神分裂癥治療藥物大致可分為兩大類：一類為典型抗精神病藥(typical antipsychotics)，又稱為第一代抗精神病藥；另一類為非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)，普遍具有多巴胺D₂/5-HT_2A受體拮抗作用，又稱為第二代抗精神病藥。本文將就上市及在研精神分裂癥代表藥物進(jìn)行總結(jié)分析。

典型抗精神病藥物

典型抗精神病藥物以氯丙嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)為代表。該類藥物大多是特異性D₂受體拮抗劑，對(duì)D₂受體具有強(qiáng)親和力。

典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有顯著療效，對(duì)陰性癥狀及認(rèn)知功能幾無(wú)改善作用，且易引起嚴(yán)重的椎體外系副作用(EPS)和高催乳素癥，它們中的大部分現(xiàn)已退出市場(chǎng)。

非典型抗精神病藥物

大多數(shù)非典型抗精神病藥物具有多靶點(diǎn)的藥理學(xué)特征：對(duì)D₂受體具有拮抗或部分激動(dòng)功能，同時(shí)阻斷5-HT_2A受體，部分藥物還對(duì)5-HT受體多種亞型、H1受體、膽堿能受體有較高的親和力。該類藥物選擇性作用于中腦-邊緣DA系統(tǒng)，較少結(jié)合于黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)，因而降低了EPS和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD) 的發(fā)生率。

氯氮平

氯氮平(Clozapine)是第一個(gè)非典型抗精神病藥物，1972年首次上市，其對(duì)D₁、D₄及5-HT_2A受體的作用較強(qiáng)，對(duì)D₂作用較弱。EPS和TD較輕，不引起高催乳素癥。在治療過(guò)程中易產(chǎn)生體位性低血壓，心動(dòng)過(guò)速和體重增加等副作用。

奧氮平

奧氮平(Olanzapine)為氯氮平結(jié)構(gòu)類似物，1996年由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)上市，其對(duì)5-HT_2A、5-HT_2C、D₂、D₄、M₁、H₁受體均具有親和力。奧氮平能顯著改善陰性癥狀，不產(chǎn)生僵住癥。副作用有嗜睡和體重增加。

利培酮

利培酮(Risperidone)是苯并異惡唑類衍生物，1993年由強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)上市。其對(duì)D₂、D₃、D₄、5-HT_2A受體親和力較強(qiáng)，對(duì)α₁和H₁受體也有較低親和力。利培酮對(duì)難治性精神分裂癥具有中等程度的療效，與傳統(tǒng)抗精神病藥療效相似，但弱于氯氮平的療效。利培酮不僅可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀，而且對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙有一定的療效。但是在治療過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致高催乳素癥和體重增加等副作用。

齊拉西酮

齊拉西酮(Ziprasidone)為利培酮結(jié)構(gòu)類似物，1987年由輝瑞公司發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)，1998年首次在瑞士獲準(zhǔn)上市，2001年FDA批準(zhǔn)其上市。齊拉西酮對(duì)5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D、5-HT_2A、D₂和D₃受體有高度親和力。該藥的獨(dú)特之處在于其可使體重增加減少，并可降低升高的血糖。該藥延長(zhǎng)QTC間期的作用強(qiáng)于其他非典型抗精神病藥，因而有可能引起心律失常，用藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。在治療中易產(chǎn)生嗜睡、體位性低血壓等副作用。

奎硫平

奎硫平(Quetiapine)于1997年經(jīng)FDA批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市，該藥對(duì)5-HT_2A、α₁和H₁受體有高度親和力，對(duì)D₂和α₂受體有中度親和力。喹硫平對(duì)陽(yáng)性和陰性癥狀均有效，在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS。在治療過(guò)程中能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、低位性低血壓和糖尿病等副作用。

阿立哌唑

阿立哌唑(Aripiprazole)是由大冢制藥(Otsuka)開(kāi)發(fā)的一種非典型抗精神病藥物，2002年FDA批準(zhǔn)其上市。阿立哌唑?qū)?-HT_1A、5-HT_2A、D₂和D₃受體均有高度親和力，為D₂、D₃和5-HT_1A受體部分激動(dòng)劑，5-HT_2A受體拮抗劑。臨床試驗(yàn)研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽(yáng)性和陰性癥狀都有效，長(zhǎng)期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或其它非典型抗精神病藥物都小，主要副作用為失眠、頭痛、低血壓。

帕潘立酮

帕潘立酮(Paliperidone)為利培酮的代謝產(chǎn)物，即9-羥基利培酮，與利培酮同為強(qiáng)生開(kāi)發(fā)，于2006年在美國(guó)上市。體外活性與利培酮相仿，對(duì)D₂、D₃、5-HT_2A受體親和力較強(qiáng)，對(duì)α₁和H₁受體也有親和力。

布南色林

布南色林(Blonanserin)是由日本住友制藥開(kāi)發(fā)的D₂、5-HT_2A受體拮抗劑，于2008年在日本獲批上市。布南色林可有效改善精神分裂癥陽(yáng)性、陰性及認(rèn)知癥狀，同時(shí)安全性和耐受性較好。

阿塞那平

阿塞那平(Asenapine)是由Schering Plough(現(xiàn)在為Merck&Co)開(kāi)發(fā)的D₂、5-HT_2A受體拮抗劑類精神分裂治療藥物，其給藥方式為舌下片，能有效治療精神分裂和雙相障礙。

伊潘立酮

伊潘立酮(Iloperidone)為D₂、5-HT_2A受體拮抗劑，由美國(guó)Vanda公司開(kāi)發(fā)(2009年FDA批準(zhǔn)上市)。該藥不僅在有效治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的同時(shí)減少EPS的發(fā)生，而且能改善陰性癥狀。

魯拉西酮

魯拉西酮(Lurasidone)是日本住友公司開(kāi)發(fā)的新型非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥，2010年10月由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。魯拉西酮為D₂、5-HT_2A、5-HT₇、α_2C 受體拮抗劑，5-HT_1A受體激動(dòng)劑，其對(duì)精神分裂陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有改善，主要副作用為低血壓和QT間期延長(zhǎng)。

依匹哌唑

依匹哌唑(Brexpiprazole)是由靈北公司和大冢制藥共同開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，用于治療精神分裂癥和抑郁癥，以及阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。美國(guó)FDA于2015年7月批準(zhǔn)該藥用于治療精神分裂癥和作為一種輔助藥物治療重度抑郁癥。

依匹哌唑是一種新型多靶點(diǎn)作用機(jī)制的用于精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備D₂受體部分激動(dòng)作用之外，還具備D₃受體部分激動(dòng)作用(可改善病人的認(rèn)知功能)、5-HT_1A部分激動(dòng)作用和5-HT_2A部分拮抗作用，是針對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的同時(shí)具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥。

卡利拉嗪

卡利拉嗪(Cariprazine)最初是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收購(gòu)，后者已與Allergan合并)共同開(kāi)發(fā)的精神分裂和狂躁型抑郁癥藥物。2015年9月FDA批準(zhǔn)卡利拉嗪用于精神分裂癥的治療。該藥物為D₂、D₃和5-HT_1A受體部分激動(dòng)劑。

月桂酰阿立哌唑

月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole lauroxil)是由Alkermes公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效精神分裂癥治療藥物，為阿立哌唑的前藥，通過(guò)體內(nèi)酶水解為羥甲基前藥，再進(jìn)一步水解為阿立哌唑起效。該藥每月注射一次，且可使用多種劑量，可以增加目前的治療選擇及劑量彈性。

棕櫚酸帕潘立酮

棕櫚酸帕潘立酮(Paliperidone palmitate)為強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效非典型精神分裂治療藥物，為帕潘立酮前體酯，經(jīng)注射進(jìn)入體內(nèi)后緩慢進(jìn)入體循環(huán)，再水解為活性物帕潘立酮。該藥每3個(gè)月注射一次，一年只需注射4次，用于精神分裂癥成人患者的治療。

部分臨床在研精神分裂癥治療藥物

備注：以上藥物的詳細(xì)信息可以登陸藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)查詢。

展望

現(xiàn)階段臨床應(yīng)用最廣泛的精神分裂癥治療藥物還是作用于DA和5-HT受體的抗精神分裂藥物。按上市時(shí)間和作用機(jī)制大致可分為經(jīng)典抗精神病藥和非經(jīng)典抗精神病藥。由于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理并未完全闡明，現(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物療效有限，并有一定的不良反應(yīng)，因此人們?nèi)栽诓粩鄧L試開(kāi)發(fā)具有療效更好、不良反應(yīng)更小的抗精神分裂癥藥物。很多新靶點(diǎn)抗精神分裂藥物處于臨床研究階段，對(duì)現(xiàn)有藥物很好補(bǔ)充。但對(duì)精神分裂癥的有效性以及可能產(chǎn)生其他的副作用還需作更進(jìn)一步研究觀察。

參考資料：

(1) P Li，GL Snyder，KE Vanover. Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past，Present and Future. Curr. Top. Med. Chem. 2016，16，3385-3403；

(2) K Dimitrelis，R Shankar. Pharmacological treatment of schizophrenia – a review of progress. Prog. Neurol. Ps.2016，20，28-35；

(3) 藥渡數(shù)據(jù)；

(4) Thomson ReutersCortellis數(shù)據(jù)。