上世紀(jì)60年代，研究者提出了精神分裂癥的“多巴胺（DA）假說(shuō)”：紋狀體D2系統(tǒng)的高DA能狀態(tài)引發(fā)陽(yáng)性癥狀，而前額葉D1系統(tǒng)的DA能狀態(tài)與較高級(jí)別的認(rèn)知功能缺陷相關(guān)[1]。
盡管近年來(lái)出現(xiàn)了氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)、5-HT假說(shuō)等新的理論，但DA假說(shuō)仍在精神分裂癥的病理機(jī)制及治療中扮演著重要的角色。
一、DA及其受體：何方神圣？
多巴胺的合成過(guò)程[2]
DA能神經(jīng)元通過(guò)酪氨酸泵或轉(zhuǎn)運(yùn)體（tyrosine transporter）攝取酪氨酸（TYR）進(jìn)入神經(jīng)元，在限速酶酪氨酸羥化酶（TOH）的催化作用下合成多巴（DOPA），隨后在多巴脫羧酶（DDC）的作用下合成DA，通過(guò)囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT2）進(jìn)入突觸小泡，在神經(jīng)傳遞中被使用[2]。
通過(guò)應(yīng)用重組DNA克隆等技術(shù)，研究者確定腦內(nèi)存在D1、D2、D3、D4、D5五種DA亞型受體[3]，其中針對(duì)D2受體的研究較多。該受體可分布于軸突終端 ，也可分布于神經(jīng)元胞體-樹(shù)突區(qū)域，發(fā)揮負(fù)反饋或控制調(diào)節(jié)作用[2]。
不同DA亞型受體的效應(yīng)各有側(cè)重。例如，一般認(rèn)為抗精神病藥物通過(guò)阻斷D2受體，起到改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的作用；D3受體的角色尚不清楚，但可能與認(rèn)知、心境、情緒及犒賞/物質(zhì)濫用相關(guān)[2]。
二、腦內(nèi)4+1條DA能通路
圖1 腦內(nèi)的5條（a-e）DA通路[2]
長(zhǎng)期以來(lái)，大腦內(nèi)有4條已經(jīng)非常明確的DA能神經(jīng)通路，分別為黑質(zhì)紋狀體通路（a）、中腦邊緣通路（b）、中腦皮質(zhì)通路（c）及結(jié)節(jié)漏斗通路（d）。另外，人們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第5條通路，涉及丘腦（e）[2]。以下簡(jiǎn)要介紹：
1. 黑質(zhì)紋狀體通路——抗精神病藥運(yùn)動(dòng)副作用
從腦干黑質(zhì)的DA能神經(jīng)元胞體發(fā)出投射，通過(guò)軸突終止于基底神經(jīng)節(jié)或紋狀體。該通路為錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，此通路DA缺乏可導(dǎo)致肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能、震顫等運(yùn)動(dòng)障礙。具有D2受體阻斷效應(yīng)的藥物可復(fù)制上述表現(xiàn)，這也可能是抗精神病藥錐體外系副作用的發(fā)生機(jī)制。
2. 中腦邊緣通路——精神分裂癥陽(yáng)性癥狀
該通路從腦干的腹側(cè)蓋區(qū)DA能神經(jīng)元胞體發(fā)出傳出纖維，投射至位于腹側(cè)紋狀體的伏隔核，對(duì)包括精神病陽(yáng)性癥狀在內(nèi)的病理現(xiàn)象具有重要的調(diào)節(jié)作用。增強(qiáng)該通路DA能可產(chǎn)生或加重精神病性癥狀，反之亦然。目前已知的可改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的抗精神病藥均可阻斷該通路的DA能傳遞。此外，該通路對(duì)動(dòng)機(jī)、愉快及犒賞同樣具有重要的生理意義。
3. 中腦皮質(zhì)通路——精神分裂癥陰性癥狀
與中腦邊緣通路類(lèi)似，中腦皮質(zhì)通路也是從腦干腹側(cè)蓋區(qū)出發(fā)，但卻向前額葉皮質(zhì)區(qū)投射；到達(dá)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）的分支調(diào)節(jié)認(rèn)知及執(zhí)行功能，而到達(dá)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（VMPFC）的分支調(diào)節(jié)情緒和情感。研究者認(rèn)為，該通路的DA活動(dòng)缺陷可導(dǎo)致或惡化精神分裂癥的陰性、認(rèn)知及情感癥狀，而該通路的進(jìn)行性退化可解釋一些精神分裂癥患者的癥狀進(jìn)行性惡化和缺陷的進(jìn)行性加重。
4. 結(jié)節(jié)漏斗通路——抗精神病藥相關(guān)高催乳素血癥
該通路從下丘腦DA能神經(jīng)元發(fā)出投射至腺垂體。正常情況下，這些神經(jīng)元的活動(dòng)可抑制催乳素釋放；使用具有DA受體阻斷效應(yīng)的藥物（如抗精神病藥）時(shí)，該通路DA能神經(jīng)元活動(dòng)受到抑制，催乳素釋放增加，血催乳素水平升高，進(jìn)而引發(fā)閉經(jīng)、泌乳等副作用。
5. 丘腦通路
出現(xiàn)于導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、腹側(cè)中腦、許多下丘腦核團(tuán)和外側(cè)臂旁核，可能涉及睡眠和喚醒機(jī)制，在精神分裂癥患者中，還沒(méi)有證據(jù)顯示這條通路的功能異常。
三、D2受體阻斷與抗精神病效應(yīng)
DA假說(shuō)提出數(shù)年后，人們普遍認(rèn)識(shí)到具有抗精神病作用的神經(jīng)安定藥 的關(guān)鍵藥理學(xué)特性是其對(duì)多巴胺D2受體的阻斷。此外，阻斷D2受體的強(qiáng)度與陽(yáng)性癥狀的改善程度相關(guān)，而非典型抗精神病藥在這一點(diǎn)上并不顯著優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥[4]。各種常見(jiàn)的非典型抗精神病藥物中，尤以布南色林的D2受體親和力更佳（見(jiàn)表2）。
表2 部分非典型抗精神病藥的體外受體親和力 [5]
Ki 值： 對(duì)受體標(biāo)識(shí)配位基的抑制常數(shù)，數(shù)值越小，抑制活性越高。#：表示IC50 值（半數(shù)抑制濃度，nM）。
抗精神病藥的弊端在于，藥物進(jìn)入體內(nèi)后，被均勻地輸送至全腦，并不僅僅阻斷中腦邊緣DA通路的D2受體，進(jìn)而引發(fā)治療效應(yīng)之外的問(wèn)題，如藥源性陰性癥狀、錐體外系反應(yīng)及血催乳素升高，影響患者的總體轉(zhuǎn)歸。
然而，得益于非典型抗精神病藥同時(shí)具備的5-HT2A拮抗作用，D2受體阻斷相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)可得到一定程度的緩解。相關(guān)假說(shuō)認(rèn)為，如果非典型抗精神病藥僅顯示D2阻斷作用時(shí)，藥物將僅結(jié)合突觸后的D2受體并阻斷之（圖A）。然而，5-羥色胺—多巴胺拮抗劑（SDA）具有同時(shí)阻斷D2受體和5-HT2A受體的雙重作用，對(duì)5-HT2A拮抗作用能夠逆轉(zhuǎn)其D2拮抗作用。當(dāng)D2阻斷作用被逆轉(zhuǎn)以后，由SDA所導(dǎo)致的EPS或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙則很少了（圖B）[2]。
四、疑問(wèn)尚存
盡管已經(jīng)歷了數(shù)十年的驗(yàn)證，但針對(duì)精神分裂癥的DA假說(shuō)，目前尚存在疑問(wèn)，仍待進(jìn)一步探索[1]：
· 人體血漿和腦內(nèi)DA的主要代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA) 研究結(jié)果缺乏一致性；
·
臨床發(fā)現(xiàn)具有DA受體阻斷作用的抗精神病藥物（一代）并非對(duì)所有陽(yáng)性癥狀患者有效，而對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀幾乎無(wú)效；
· 某些二代抗精神病藥物對(duì)D2受體作用較弱，但仍有明顯療效，療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于D2受體的阻滯。
……
原始出處：
1. 趙靖平等， 中國(guó)精神分裂癥防治指南（第二版）. 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社. 2015
3. 楊寶峰， 藥理學(xué)（第8版）. 人民衛(wèi)生出版社. 2013
4. 喻東山等， 精神科合理用藥手冊(cè)（第三版）. 江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社. 2016
