之前簡單回顧了“cGAS-cGAMP-STING”通路的發(fā)現(xiàn)過程，時間過的很快，2008年首次報道STING，2012年底揭示上游通路的關鍵分子cGAS和第二信使cGAMP。隨即在2013年11月，Aduro BioTech (a clinical-stage immunotherapy company located in Berkeley,California）就在Society for Immunotherapy of Cancer (SITC)的年會上展示了他們篩選到的化合物在臨床前研究的數(shù)據(jù)，突出顯示了刺激STING通路后可明顯增強機體抗腫瘤的免疫能力。他們基于刺激STING活性的天然小分子cGAMP的結構優(yōu)化后得到MIW815 (2016年2月進入臨床Phase I，NCT02675439)，in vitro的實驗顯示該化合物對磷酸二酯酶(phosphodiesterase)不敏感，可以高水平的活化STING、激活PBMC的活性；In vivo實驗的結果也顯示該分子可明顯增強CD4和CD8 T細胞抗原特異性的攻擊效應，抑制腫瘤細胞的生長。2015年三月底，Novartis與Adruo達成7.5億美元的交易(首付資金2億美元)，借此機會希望增強在免疫療法市場上的優(yōu)勢。Novartis在免疫療法中確實是大佬：CAR-T的CTL019已進入臨床phase 2，靶向免疫節(jié)點的PD1、LAG3和TIM3也在同時進行，他們希望聯(lián)合STING通路上調免疫的能力的獲得更好、更廣泛的抗癌療效。

The STING signaling pathway

STING由379個氨基酸構成，有數(shù)個跨膜結構域，在多種內皮細胞、上皮細胞中以及造血肝細胞均有表達。這條信號通路簡單、干凈、有效：細胞質內的DNA與522個氨基酸組成的cGAS結合后被催化成的第二信使cGAMP(此過程需要ATP和GTP)；接著二聚化的STING與cGAMP結合，發(fā)生構象變化，通過自噬小體(autophagsome)經(jīng)ER、Golgi再轉戰(zhàn)到內體，期間被泛素化后募集TBK1蛋白，再被磷酸化，之后與IRF3結合；接著IRF3被磷酸化后入核，誘導表達IFNs，細胞因子、T細胞募集因子等進而增強機體的免疫能力，更大限度的殺傷腫瘤細胞。其實cGAMP還可以透過細胞間的空隙連接(gapjunctions)進入鄰居免疫細胞中，活化更多細胞中的STING通路，這也是人們希望得到其類似物的原因之一吧，已擁有較多的Proof-of-concept。Aduro就致力于合成類似cGAMP的環(huán)二核苷酸(cyclicdinucleotide, CDN) STING的激動劑，持續(xù)活化該信號通路。其實這里面有很多故事，應朋友的建議，在此再稍稍介紹一下STING是如何一步步成為藥物研發(fā)中熱門的靶點，如何讓專注免疫療法的各位如此心動，還請各位不吝指正。

CDN shave shown promising therapeutic activity in cancer (From Aduro)

最近閱讀STING的相關文章，有一件事讓我覺得很有趣：重磅的發(fā)現(xiàn)總是在權威期刊連續(xù)刊出，比如這次看到兩篇關于STING結構生物學的文章，一篇來自Texas A&M University的Dr. Pingwei Li的團隊，解析出STING C-末端的結構域(155-341aa)與c-di-GMP結合的結構(Page 722-4)；[1]一篇來自山東大學的Dr. Lichuan Gu的團隊，解出C-末端149-379 aa與c-di-GMP復合體的三維結構(Page 725-7)。[2]雙方共同揭示STING可二聚化形成V型結構與c-di-GMP結合的分子機制。我很好奇的是兩個獨立的團隊是如何在同一時間段、利用類似的方法、解析出同一個蛋白的C端結構域？雖說在氨基酸的位置上有1的差異，可兩篇文章利用結構上的提示同時發(fā)現(xiàn)Y239S和E259A(或E260A)的突變讓STING失去結合c-di-GMP的能力。(可能也提示了人們前期臨床試驗失敗的原因，見下文)

STING forms a dimer and binds c-di-GMP at the dimer interface [1]

STING and cancer

其實腫瘤細胞存在的地方同時伴有很多的先天免疫相關的細胞，他們時而無視、時而也會互助腫瘤細胞的增殖。有一個研究方向就是如何能激活這些隱藏在腫瘤細胞中的免疫細胞，如何讓他們從“良民”變成“軍人”，如何在敵人的大本營攻擊腫瘤細胞。1991年人們發(fā)現(xiàn)FAA (flavonoids flavone acetic acid)可以調節(jié)腫瘤細胞中免疫活性；2005年發(fā)現(xiàn)DMXAA (5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid)可以激活NFκB信號通路，后續(xù)看到他可以破壞腫瘤血管的發(fā)生，2007年發(fā)現(xiàn)他還可以激活TBK1-IRF3信號通路。諸多讓人激動的實驗數(shù)據(jù)將他們推向臨床試驗，可惜未能如愿，最終以失敗告終，其中DMXAA已走到臨床試驗Phase III。人源STING的晶體結構為此提供了理論解釋，2014年發(fā)現(xiàn)DMXAA和FAA可以結合mSTING (mouse STING)，卻無法結合hSTING (human STING)。[3]到此我倒是想問：為何人們在分析化合物對STING功能時未曾觀察到對hSTING的作用？為何檢測IFNβ釋放時不選用THP1，而始終在鼠巨噬細胞系Raw264.7分析？為何在早期不觀察化合物對hSTING的結合呢？可惜，最終只能說這兩個化合物是mSTING特異的激動劑。接下來的任務就是重新來過，設計出特異于hSTING的激動劑，激活腫瘤旁邊的機體免疫能力。

在人們都在關注CDNs時，有人留意到細胞質中的RNA和DNA的雜交分子也可以激活cGAS-STING通路。[4]雖說這類分子在病毒感染的情況下經(jīng)常產生，停下來想一下：該如何設計這樣的實驗？如何保證RNA:DNA的分子在細胞中接觸STING之前保持完整？或如何人工合成一種穩(wěn)定的雜交分子？其實搜索前人的工作不難發(fā)現(xiàn)曾有人研究過雜交分子在細胞中的生物學作用，那么剩下的問題就相對簡單些。文中發(fā)現(xiàn)該雜交分子可激活細胞表達抗病毒蛋白、并非參與與RIG-I和MDA5依賴的MAVS通路，而是STING通路依賴的過程、可以直接結合cGAS并產生cGAMP。基礎研究的不斷深入，終能讓人們登上一個又一個新的臺階。

談到免疫還是讓我打怵，對抗原性(antigenicity)和免疫原性(immunogenicity)的理解還不夠多，有時總是搞混或直接畫約等號?，F(xiàn)在感覺他們的區(qū)別還是比較明顯的：抗原性，這與抗體對應，偏重結合力，指結合某種細胞表面的受體或是B細胞活化后分泌的抗體的能力；免疫原型指激活機體免疫的能力，也就是抗原能激活T細胞或B細胞的能力，這個更為有效。換句話講，抗原結合了T細胞或B細胞表面的受體還不能算有免疫原性，只有能起始后續(xù)獲得性免疫的才算有免疫原性。

對于腫瘤細胞而言，他們由于自發(fā)突變率較高，比如皮膚癌就排在眾多癌癥的前列，容易合成一些“異樣”的蛋白(俗稱腫瘤相關抗原，tumor-associated antigens, TAAs)，會被細胞列為外源物質而被攻擊，因此我們說腫瘤細胞也有免疫原性。2014年11月University of Chicago的團隊在Immunity期刊連續(xù)發(fā)表兩篇姊妹文章，提供了新的解釋，表明腫瘤細胞免疫原性的來源。結果顯示STING在探測腫瘤細胞及誘發(fā)機體抗腫瘤效應的過程中扮演重要角色：一方面活化的STING可以誘導細胞因子的生成、活化靶向腫瘤的T細胞；[5]另一方面通過STING活化的免疫系統(tǒng)會提高腫瘤細胞對放療的敏感性，這對癌癥患者來說又是一福音。[6]

Spontaneous and Iatrogenic Tumor Immunogenicity Require STING and Type I IFN[7]

腫瘤細胞內部并非太平，細胞惡性增殖，內部定是險象環(huán)生。若是在此時自發(fā)地或人為地將腫瘤附近免疫細胞中的STING激活，促使細胞釋放IFNβ、細胞因子，反過來增強免疫攻擊力，甚至派送T細胞上場，對腫瘤細胞而言是致命的威脅。結合之前火熱的immune checkpoint，若是細胞對藥物產生耐藥性或患者對此不響應，此時的STING是否會驚醒昏沉的免疫系統(tǒng)呢？Thomas的團隊為此提供了重要的數(shù)據(jù)支持，他們發(fā)現(xiàn)體內的腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞中的DNA會被機體的抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells, APCs)識別，并激活內部的STING通路，釋放IFNβ；而在STING缺失的小鼠體內卻無法觀察到此現(xiàn)象，這也進一步揭示腫瘤誘發(fā)先天免疫的分子機制。

無獨有偶，由University of Chicago癌癥生物學家Dr. Yang-Xin Fu和放射腫瘤學家Dr. Ralph R. Weichselbaum帶領的團隊與University of Texas陳志堅教授的團隊合作也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，此外還發(fā)現(xiàn)STING的活化可增強腫瘤細胞對射線照射時的敏感性，而非依賴之前報道的MyD88。昨日和領導交流的過程中恍然發(fā)現(xiàn)放療的直接傷害之一就是破壞大部分細胞中的DNA，而這大部分細胞中的大部分就是數(shù)目最多、增殖最快的癌細胞。只是細胞中DNA有諸多的修復機制，之前主要抑制放療后腫瘤細胞內的DNA修復，可明顯增強放療的療效，如今可以通過STING提升DC攻擊腫瘤細胞的能力，是比較新方式。

STING and immunity

這個時候難免會遐想：若是腫瘤細胞中也有類似STING的功能，若是可以讓腫瘤細胞自我分泌殺傷性武器該多好；(后來還真看到一篇今年年初發(fā)表的文章提到腫瘤細胞中的STING通路處于被抑制狀態(tài)[8])是否可以引進一種復制能力更強的先天免疫細胞(比如NK、DC等)，稍微有腫瘤傾向的也可以接受，用以毒攻毒的方式攻擊腫瘤細胞呢？如此一來稍稍提升STING的活性就會產生強大的免疫反應。話說回來，STING的活化需要細胞質中有外源的DNA才行，那么免疫細胞又是如何獲得腫瘤的DNA呢？目前看至少有如下幾種可能：(1)當實體腫瘤中部分細胞由于缺氧、營養(yǎng)耗盡而死亡時，DNA會與抗微生物的多肽LL37結合進行轉運；[9](2)DCs可通過CLEC9A受體介導對死亡腫瘤細胞DNA的攝??；(3)通過HMGB1 (high-mobility group box 1)與腫瘤DNA結合后再與其他蛋白結合，實現(xiàn)DNA的轉運；(Aduro稱這個過程可能不依賴TLR) (4)通過自噬體轉運的方式攝入外源DNA。由此看來，被激活STING的細胞可能主要是DCs！(還有一個疑問：究竟什么樣的DNA一定會被cGAS催化？是否像CRISPR那樣需要某種特別的模序即可？)

到了這里，人們的視野更廣——哺乳動物細胞中的DNA也可以被免疫細胞感知并激活STING通路，由此很容易讓人聯(lián)想到自身免疫疾病，如Aicardi-Goutieres syndrome (AGS)和全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。有人基于這類疾病設計出一種合適的動物疾病模型——DNase II敲除的小鼠，這類小鼠無法正常降解溶酶體(lysosome)中冗余的DNA，導致DNA釋放到細胞質中，可直接激活cGAS-STING通路，表現(xiàn)出嚴重的自身免疫疾病病癥。有人發(fā)現(xiàn)敲除STING基因的小鼠對這類疾病有明顯的緩解。這也表明STING通路長期處于活化的水平容易發(fā)展成過敏反應。此外，還有人發(fā)現(xiàn)在一些帶有inflammatory vascular-pulmonary syndrome的患者體內的STING基因發(fā)生突變，導致組成型活化，過表達IFNs。現(xiàn)在看來，若是能找到一種STING的antagonist也是功德一件??！(想起了雌激素受體ER，agonist到antagonist，再經(jīng)down-regulator到modulator，這都是人們對事物不斷認識的過程)

體內的實驗不斷的揭示腫瘤細胞中存在活化的CD8T細胞，比如卵巢癌，乳腺癌，皮膚癌，胃腸癌等等，而腫瘤微環(huán)境中T細胞的活化又離不開APCs的幫助。假設腫瘤微環(huán)境是無菌的(無病原微生物抗原的刺激)，APCs的活化就需要內源性物質的刺激。T細胞與腫瘤天生勢不兩立，只是有時T細胞無法順利的滲透(infiltration)到實體腫瘤內部?；虮磉_組學分析顯示幫助CD8 T細胞滲透到皮膚癌細胞中的蛋白多表達自IFNs誘導表達的基因，這也從側面顯示了IFN抗腫瘤的英雄角色，有材料顯示IFN可幫助提升疫苗對癌癥的療效。其中釋放IFN較多的一種免疫細胞是胞漿樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells,pDC)，而STING在這類細胞中發(fā)揮關鍵的作用，如小鼠中STING或IRF3缺陷時無法激活T細胞排斥腫瘤的活性，ex vivo的分析顯示腫瘤來源的DNA可被滲透入腫瘤的DCs感知，促使IRF3入核、誘導IFNs的表達。

其實還有很多關于STING的新發(fā)現(xiàn)，2015對STING而言又是一個豐碩之年，她再先天免疫、炎癥、抗病毒、抗癌的過程中都有著無法忽視的作用，這也吸引了許多藥物研發(fā)的工作者親睞。一方面IFN直接與腫瘤內T細胞的滲透能力密切相關，利用小分子agonist活化STING通路是一個選擇，而IFN的釋放可以作為Biomarker；一方面腫瘤微環(huán)境中激活STING通路或釋放STING活化后誘導產生的細胞因子，在臨床免疫(聯(lián)合)療法中有著廣闊的應用前景(這也是Novartis在這一領域搶先的原因之一)。目前已經(jīng)開展的試驗是將STING的agonist直接注射到腫瘤微環(huán)境附近(挺難的！如何找到腫瘤所在地？還是適合癌癥晚期的患者？)，in vivo的數(shù)據(jù)顯示這種方法確實可以激活體內的STING通路，分泌I型IFN，活化CD8α/CD103 DCs，經(jīng)淋巴激活抗原特異性的T細胞，經(jīng)血液循環(huán)可在腫瘤之處募集活化后的T細胞，增強機體的免疫攻擊能力。

Working model of the innate immune sensing of tumors leading to spontaneousT-cell responses in vivo[10]

早在發(fā)現(xiàn)STING之前，CDNs就作為一種佐劑增強疫苗的免疫活化作用。在認識到STING通路的具體分子機制以后，CDNs和STING的天然配體cGAMP迎來一個春天。人們設計了許多類似結構的小分子，只是這些類似物的臨床試驗開展時間不久。后來發(fā)現(xiàn)STING的氨基酸序列存在多樣性，對CDNs的結合能力不同，通路活化程度有所區(qū)別。[11]比如hSTING蛋白232位的精氨酸(R232)可以被細菌的CDNs激活，比如c-di-GAP，也可以被cGAS催化產生的cGAMP活化，而突變體R232H對細菌來源的CDNs并不敏感，但可被cGAMP活化，R293Q也是如此；hSTING-R71H-G230A-R293Q (HAQ)目前可以被所有的CDNs活化，然而在HEK293T中過表達時的活性卻比野生型低，原因不明；在小鼠中，T596A的突變體也不響應CDNs的激活。諸如此類的單核苷酸多樣性(single nucleotidepolymorphisms, SNPs)日后臨床試驗中或許能為精準醫(yī)療提供參考。

介于DMXAA的臨床試驗的失敗，人們在篩選初期便同時比較不同變異體的hSTNG和mSTING的活化情況。去年四月，Aduro與Jonhs HopkinsUniversity合作發(fā)表一篇文章，介紹了他們設計的STINGagonist聯(lián)合制劑可治療對PD-1阻斷耐藥的腫瘤。[12]這個Lead小分子ML-RR-S2-CDA表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性和親脂性，與內源性和病原CDNs相比可明顯活化STING信號通路。與DMXAA類似，直接注射入B16皮膚癌腫瘤小鼠模型中，可明顯的清除腫瘤細胞，延長小鼠存活時間長達5個月，更重要的是對二次攻瘤有保護作用，在4T-1乳腺癌和MC26結腸癌模型中也觀察到類似的現(xiàn)象。這些臨床前的數(shù)據(jù)都顯示ML-RR-S2-CDA直接注射的方式會得到最大的療效，雖說該方法會限制臨床上的應用，但試驗顯示在抑制本底腫瘤細胞的同時，也會抑制遠處腫瘤細胞的生長，聽說這和臨床上使用T-VEC腫瘤病毒的療法和TLR9agonist CpG在放療處理的non-Hodgkinlymphoma中的應用類似。

STING-dependent innate immune signaling [13]

越來越多的數(shù)據(jù)顯示STING通路可通過提升免疫系統(tǒng)活性幫助細胞抵抗各種病原甚至癌癥的發(fā)生，抗炎癥、抗腫瘤藥物研發(fā)由此又獲得一次新的機會。磨刀不誤砍柴工，詳細了解STING相關的網(wǎng)絡關聯(lián)，更利于人們圍繞該靶點設計藥物，比如研究STING的轉運、其他新身份、新功能、轉錄后修飾與調節(jié)等等，有數(shù)據(jù)顯示STING是ER相關的轉運復合體相關蛋白(ER-associated translocon-associated protein, TRAP)的成分之一；其C端結構域中有多個Ser可被磷酸化，S366被磷酸化后會抑制對IRF3的激活，減少前炎癥因子的釋放，但對NFκB通路卻無影響；酶組學分析發(fā)現(xiàn)自噬相關的激酶ULK1和ULK2可通過磷酸化S366來減緩STING的長期活性(聽說TBK1也可以靶向該位點調節(jié)STING的活性)，而ULK1和2在細胞不同饑餓情況下又可被AMPK和mTOR調節(jié)；還有人研究mciroRNA對STING活性的影響(主要在病毒學領域)，目前還有很多工作亟待嘗試。

STING and autoinflammatory disease

雖說暫時的炎癥反應利于機體清理外源病原的入侵，物極必反，若是長時間活化機體的炎癥反應便會導致自身免疫疾病。(這也是我們在孩子發(fā)燒時不能過早的吃退燒藥，也不可以置之不顧的原因之一)有的國家有20%的的人們飽受自身免疫疾病的困擾，比如類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)，SLE和炎癥性腸病(inflammatorybowel disease)等，只是大多數(shù)疾病的致病原因不明，但已知的是患者體內的炎癥相關調節(jié)失調(inflammation-related disorder)，抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)水平較高，在血液中發(fā)現(xiàn)DNA甚至核小體(nucleosome)。這類內源的DNA可能來自凋亡、焦亡的細胞，目前認為與自身免疫疾病有關聯(lián)，細胞在此難以分清敵我。

正常情況下細胞核外的DNA會被DNase處理掉，人和小鼠體內模型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相關基因缺失易誘發(fā)自身免疫疾病，如缺失DNase 2基因的小鼠因無法降解細胞內多余的DNA，誘導IFNs高水平表達，一些細胞被巨噬細胞吞噬，小鼠未能順利出生。后續(xù)有人同時敲除了STING (Tmem173)基因，并未發(fā)現(xiàn)凋亡細胞來源的DNA誘導的細胞因子風暴。在Trex1 (three-primerepair exonuclease 1, a.k.a. DNase 3)缺失的小鼠中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，細胞因子在體內高表達，而STING在此過程中一樣至關重要。(不知是否可以說STING是自身免疫疾病的幫兇？有種伴君如伴虎的感覺！)

STING in autoinflammatory disease [13]

反過來說，是否可以想象DNase可以負調節(jié)STING通路呢？有實驗顯示Trex1-/-的細胞復制過程中無法經(jīng)G1期進入S期，在細胞質中積累大量的DNA；[14]Trex1-/-小鼠的BDMCs在G2/M期阻滯過程高表達細胞因子，側面也顯示Trex1在細胞內可能扮演一種看家基因的角色，基因組復制后清理細胞質中多余的DNA。[15]此外，還有一項研究顯示Trex1無法降解經(jīng)UV照射被破壞的DNA，而這類DNA卻可以激活cGAS-STING通路。如此看來，細胞內應該有多種機制清理外源DNA或內源細胞質DNA，抑制這類分子激活DNA sensor相關的通路，其中也包括依賴STING的通路。理解這些細節(jié)，或許多藥物研發(fā)會有幫助。

STING and Mitochondria DNA

談到細胞質中的DNA，無法忽略線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)。一般細胞中有數(shù)以百計(多達千余)的線粒體，而每個線粒體中約有2~10個拷貝的mtDNA，一種閉合環(huán)狀的雙鏈DNA (closed circular dsDNA)，長約15,000個堿基對。[16]最近有人發(fā)現(xiàn)被病毒感染的細胞中由于線粒體壓力導致mtDNA滲到細胞質中，激活STING通路，誘導細胞釋放細胞因子。[17]咋一看來，這種凋亡的方式利于機體清理病毒的侵襲，可是mtDNA同時也會誘導細胞凋亡的發(fā)生。可是，體內每天有多達5百億的細胞發(fā)生凋亡，如此一來，細胞必不可免的需要尋找高效的程序性死亡的方式處理這類事件，減緩對免疫系統(tǒng)的刺激。一些Caspase在這個過程中可以組織細胞因感知mtDNA而引發(fā)炎癥反應。

簡單來說，細胞發(fā)生凋亡需要先激活促凋亡分子(pro-death molecules)BAK和BAX，接著誘導線粒體外膜滲透(mitochondrial outer-membrane permeabilization, MOMP)、釋放細胞色素c (cytochrome c, cyt c)到細胞質中，與APAF1 (apoptotic protease-activating factor 1)和caspae-9結合形成凋亡小體(apoptosome)，激活下游的caspae-3、caspae-7，靶向細胞蛋白誘發(fā)凋亡。盡管這些caspase蛋白在凋亡中有著至關重要的作用，可是對細胞死亡、體內清除細胞而言卻并非必須，由此人們認為他們應該有其他身份。前兩年人們發(fā)現(xiàn)caspae蛋白可以阻止mtDNA激活STING通路，具體分子機理不明，可能是摧毀了STING通路關鍵蛋白，也可能間接靶向了mtDNA。[18]當然，這種情況需要發(fā)生凋亡的細胞中表達STING蛋白，還好肝細胞中的STING表達量很低，要不然將會讓人們很頭痛，因為肝細胞中有太多的線粒體(每個細胞中多達數(shù)千個線粒體)。

STING control of tumour development [13]

再次回頭看cGAS-STING的通路，不再是DNA sensor那么簡單，而是therapeutic target令人神往。多虧近五年幾篇很有歸納性的綜述，要不然向前后了解STING的通路要花費更多的時間。STING可以通過驗證誘發(fā)癌癥，可以通過細胞毒性T細胞提抗癌癥；STING可以通過感知細胞質內DNA誘導細胞因子的釋放，也可持續(xù)活化誘發(fā)自身性免疫疾病。這個時候人們會關注更細微的變化，完善STING相關的網(wǎng)絡結構，因為越來越多的數(shù)據(jù)表示：STING通路無論是被誘導，還是被抑制，在癌癥、抗病毒、抗炎癥反應和疫苗研發(fā)等領域中都是一個非常具有前景的醫(yī)療靶點。

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