“免疫之星”卻成“衰老兇手”？cGAS-STING信號通路：不僅承包你的免疫反應，也承包你的炎性衰老...

金蘋果6 2022-11-01 發(fā)布于北京

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導讀

炎性衰老是衰老過程中十分重要的一個part，雖然很多人會有疑惑，并不覺得老年人炎癥多??？實際上老年人的炎性衰老主要表現(xiàn)在無明顯感染的慢性全身性炎癥，而這種慢性全身性炎癥的主要特征是循環(huán)促炎細胞因子水平升高。

那究竟是什么原因導致的炎性衰老呢？今天就為大家介紹炎性衰老過程中十分重要的一種信號通路：cGAS-STING，了解一下炎性衰老這個大舞臺的背后，都是哪些小分子們在默默做著關鍵的后臺工作。

首先讓我們來簡單認識一下cGAS-STING通路。cGAS-STING最重要的ID就在于，它是細胞中最重要的胞質DNA受體信號之一，并能通過識別胞質DNA達到激活免疫的目的[1]。那么下面我們就先梳理一下cGAS-STING通路的整個流程。

首先從胞質DNA開始。一個人類細胞里的DNA要么在細胞核里，要么在線粒體里，總是有一個“固定工作場所”。那么，出現(xiàn)在細胞漿里的那些DNA可能就有那么點不對勁了，要么是“逃跑”的：受損了從細胞核或者線粒體里逸散出來的DNA；要么是“偷渡”的：外源的病原DNA（病毒、細菌等）。

而cGAS就好比在細胞質里巡邏的分子哨兵。以它的觀察力，可以“看到”所有大于20bp的游離DNA（一個細胞核里的DNA總量大概有60多億bp）。當它感應到了這種游離的DNA，就會“蘇醒”（活化），抓住這段游離的DNA表示來活了來活了……

cGAS活化后會合成一種名為2’3’-cGAMP的物質?！疤嘏蓡T”2’3’-cGAMP找到駐扎在內質網上的STING之后與之結合，就可以開展下一步工作[2]。

結合后的STING可以磷酸化IRF3（干擾素調節(jié)因子3），并激活NF-κB（人體內最重要、常見的免疫相關因子），從而進一步促使細胞合成I型干擾素、腫瘤壞死因子和白細胞介素6。而這里提到的干擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素都是調節(jié)免疫的重要分子，它們就是免疫系統(tǒng)的啦啦隊，被釋放到細胞外之后就能促進免疫系統(tǒng)噌噌噌起來工作[2]。

圖注：cGAS-STING信號通路總覽[1]

看完上圖再理解整個通路是不是清晰了很多？至此，cGAS-STING通路的大流程就完成了：從發(fā)現(xiàn)異常DNA開始，到驅使免疫系統(tǒng)起來工作結束?？梢哉f是見微知著、一葉知秋。也正是有cGAS-STING勤勤懇懇地在細胞里工作，才能從最細微處進行監(jiān)測，維持人體正常的免疫功能。

自2013年第一次被發(fā)現(xiàn)以來，如今已經是人體這個大公司里的“老員工”了，到現(xiàn)在快9年過去，cGAS-STING通路的“履歷”快速豐富了起來，漸漸為生物學界所熟知。到了2015年，人們開始關注到了cGAS-STING通路在衰老中的作用。

圖注：cGAS-STING“成長史”，畫紅框的會在本文中有所提及[1]

當把cGAS-STING通路和衰老放到一起討論，這里就不得不提一個連接它倆的新概念：衰老相關的分泌表型（SASP）。

當身體里有病毒啊細菌啊這些病原體的時候，炎癥是免疫系統(tǒng)“抵御外敵”的正常途徑，但是當沒有“外敵”存在，炎癥卻還在繼續(xù)工作的時候，就會對正常機體造成很大的破壞。而SASP就是一種“無的放矢”的炎性分子，它是衰老細胞分泌的炎性分子的一個總稱，它既是一種衰老的標志，也實際參與到衰老的進程當中。

SASP主要包括促炎細胞因子，趨化因子，生長調節(jié)劑，血管生成因子，蛋白酶，生物活性脂質，細胞外基質組分和基質金屬蛋白酶（MMPs）等。是不是很眼熟？cGAS-STING通路也可以控制細胞分泌的正是促炎性細胞因子，這正是cGAS-STING通路和SASP相關聯(lián)的地方。

在SASP的潛移默化下，衰老細胞不僅自己走向死亡，也會像傳染一樣影響旁邊的細胞向衰老發(fā)展。因此，SASP造成的細胞衰老會嚴重影響許多生物學過程，包括傷口愈合、組織修復等，并可能導致和年齡相關的動脈粥樣硬化等疾病[3]。

而cGAS-STING正是通過促進細胞分泌SASP來起到促進炎性衰老的作用的。

當cGAS識別到衰老細胞中的CCFs（異常胞質DNA），cGAS-STING通路就會開始工作，讓細胞分泌出促炎性因子出來。但是人體細胞產生CCFs的原因又是因為衰老造成的DNA不穩(wěn)定，而不是因為癌癥（內源）或是病原體（外源），那么分泌的就屬于SASP，并會開始“搞破壞”了[4-5]。

SASP“搞破壞”帶來后果就是：“帶壞”周圍其他細胞的同時，誘導各種各樣的年齡相關疾病，給老年人的生活帶來極大的困擾。

在cGAS-STING的“推波助瀾”下，炎性衰老在“前臺”粉墨登場，十足的“好心辦壞事”了。可憐的cGAS-STING哭死也不知道自己在“助紂為虐”。

但是cGAS-STING通路對疾病的作用只是“無情推手”嗎？其實也不然。

但是其實拋開衰老不談，cGAS-STING在大多感染性疾病中起到的作用都是積極的，但是總覽全部目前的研究，cGAS-STING更多的是起到一種“雙刃劍”的作用，這一點在腫瘤中尤為明顯。

一方面cGAS-STING能起到抑瘤的作用。

腫瘤的一大特征在于DNA的損傷和外溢，而這正好能夠活化cGAS-STING通路，從而誘發(fā)干擾素等免疫因子的表達，在免疫因子“一聲令下”，T細胞十萬火急趕來支援，再加上成熟的抗原遞呈細胞（傳遞“敵人信息的細胞”）活化CD8+殺傷T細胞，免疫軍團面對腫瘤眾志成城，重拳出擊[7]。在dMMR (DNA錯配修復缺陷)類腫瘤的治療中尤其重要[8]。

另一方面，cGAS-STING也是能起到促進腫瘤生長和轉移的作用。

當癌細胞中發(fā)生DNA雙鏈斷裂時，有一些cGAS被轉移到細胞核里，并阻礙“DNA修理工”PARP1-Timeless復合體（DNA修復酶）的形成，沒有人修復損傷的DNA，那么染色質的不穩(wěn)定就一直存在，腫瘤生長也就更“歡快”[9]。同時，cGAS活化后還能激活非典型的NF-κB通路和轉錄因子ReLB130信號，從而促進腫瘤轉移[10]。

總之，cGAS-STING對癌癥的作用是復雜多面的，而對受cGAS-STING影響的一眾疾病來說，cGAS-STING也是根據(jù)不同的情況，發(fā)揮不同的作用。

表：cGAS-STING通路在不同疾病中的作用和影響匯總（上下滑動查看）

既然對于衰老和疾病產生了不同的影響，那么肯定有人想問，有什么藥物可以抑制或者激活cGAS-STING通路嗎？對待cGAS-STING通路能否通過人工干涉達到精準調控的目的呢？目前的確出現(xiàn)了一些藥物，對cGAS-STING有明顯的抑制/激活作用。

表：人工干涉cGAS-STING相關藥物

雖然有這么多藥物可以影響cGAS-STING信號通路，但是這些藥物大多還處于實驗/臨床試驗階段，也就是說還不能應用到人的身上來應對人的衰老和疾病。希望在不久的將來，能研發(fā)出安全有效的cGAS-STING相關藥物，在人類抗衰和疾病治療中盡一臂之力。

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原文閱讀

[1] Yu, L., & Liu, P. (2021). Cytosolic DNA sensing by cGAS: regulation, function, and human diseases. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 170. https:///10.1038/s41392-021-00554-y

[2] Ishikawa, H., & Barber, G. N. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature, 455(7213), 674–678. https:///10.1038/nature07317

[3] Furman, D., Chang, J., Lartigue, L., Bolen, C. R., Haddad, F., Gaudilliere, B., Ganio, E. A., Fragiadakis, G. K., Spitzer, M. H., Douchet, I., Daburon, S., Moreau, J. F., Nolan, G. P., Blanco, P., Déchanet-Merville, J., Dekker, C. L., Jojic, V., Kuo, C. J., Davis, M. M., & Faustin, B. (2017). Expression of specific inflammasome gene modules stratifies older individuals into two extreme clinical and immunological states. Nature medicine, 23(2), 174–184. https:///10.1038/nm.4267

[4] Glück, S., Guey, B., Gulen, M. F., Wolter, K., Kang, T. W., Schmacke, N. A., Bridgeman, A., Rehwinkel, J., Zender, L., & Ablasser, A. (2017). Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nature cell biology, 19(9), 1061–1070. https:///10.1038/ncb3586

[5] Yang, H., Wang, H., Ren, J., Chen, Q., & Chen, Z. J. (2017). cGAS is essential for cellular senescence. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(23), E4612–E4620. https:///10.1073/pnas.1705499114

[6] Kreienkamp, R., Graziano, S., Coll-Bonfill, N., Bedia-Diaz, G., Cybulla, E., Vindigni, A., Dorsett, D., Kubben, N., Batista, L., & Gonzalo, S. (2018). A Cell-Intrinsic Interferon-like Response Links Replication Stress to Cellular Aging Caused by Progerin. Cell reports, 22(8), 2006–2015. https:///10.1016/j.celrep.2018.01.090

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[8] Philipp, J., Le Gleut, R., Toerne, C. V., Subedi, P., Azimzadeh, O., Atkinson, M. J., & Tapio, S. (2020). Radiation Response of Human Cardiac Endothelial Cells Reveals a Central Role of the cGAS-STING Pathway in the Development of Inflammation. Proteomes, 8(4), 30. https:///10.3390/proteomes8040030

[9] Liu, H., Zhang, H., Wu, X., Ma, D., Wu, J., Wang, L., Jiang, Y., Fei, Y., Zhu, C., Tan, R., Jungblut, P., Pei, G., Dorhoi, A., Yan, Q., Zhang, F., Zheng, R., Liu, S., Liang, H., Liu, Z., Yang, H., … Ge, B. (2018). Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature, 563(7729), 131–136. https:///10.1038/s41586-018-0629-6

[10] Bakhoum, S. F., Ngo, B., Laughney, A. M., Cavallo, J. A., Murphy, C. J., Ly, P., Shah, P., Sriram, R. K., Watkins, T., Taunk, N. K., Duran, M., Pauli, C., Shaw, C., Chadalavada, K., Rajasekhar, V. K., Genovese, G., Venkatesan, S., Birkbak, N. J., McGranahan, N., Lundquist, M., … Cantley, L. C. (2018). Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature, 553(7689), 467–472. https:///10.1038/nature25432

[11] Wang, M., Sooreshjani, M. A., Mikek, C., Opoku-Temeng, C., & Sintim, H. O. (2018). Suramin potently inhibits cGAMP synthase, cGAS, in THP1 cells to modulate IFN-β levels. Future medicinal chemistry, 10(11), 1301–1317. https:///10.4155/fmc-2017-0322

[12] An, J., Woodward, J. J., Sasaki, T., Minie, M., & Elkon, K. B. (2015). Cutting edge: Antimalarial drugs inhibit IFN-β production through blockade of cyclic GMP-AMP synthase-DNA interaction. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 194(9), 4089–4093. https:///10.4049/jimmunol.1402793

[13] Haag, S. M., Gulen, M. F., Reymond, L., Gibelin, A., Abrami, L., Decout, A., Heymann, M., van der Goot, F. G., Turcatti, G., Behrendt, R., & Ablasser, A. (2018). Targeting STING with covalent small-molecule inhibitors. Nature, 559(7713), 269–273. https:///10.1038/s41586-018-0287-8

[14] Li, S., Hong, Z., Wang, Z., Li, F., Mei, J., Huang, L., Lou, X., Zhao, S., Song, L., Chen, W., Wang, Q., Liu, H., Cai, Y., Yu, H., Xu, H., Zeng, G., Wang, Q., Zhu, J., Liu, X., Tan, N., … Wang, C. (2018). The Cyclopeptide Astin C Specifically Inhibits the Innate Immune CDN Sensor STING. Cell reports, 25(12), 3405–3421.e7. https:///10.1016/j.celrep.2018.11.097

[15] Berger, G., & Lawler, S. E. (2018). Novel non-nucleotidic STING agonists for cancer immunotherapy. Future medicinal chemistry, 10(24), 2767–2769. https:///10.4155/fmc-2018-0367

[16] Ng, K. W., Marshall, E. A., Bell, J. C., & Lam, W. L. (2018). cGAS-STING and Cancer: Dichotomous Roles in Tumor Immunity and Development. Trends in immunology, 39(1), 44–54. https:///10.1016/j.it.2017.07.013

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