在外源病毒感染時，宿主細胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors , PRRs）感知病毒并作出應答反應【1】。對于胞質DNA受體，環(huán)狀GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase , cGAS）可以識別雙鏈DNA并產(chǎn)生第二信使cGAMP，CGAMP通過結合干擾素刺激因子（STimulator of INterferon Genes，STING），激活轉錄因子IRF3/IRF7的表達并誘導細胞因子，如I型干擾素（type I IFN）及干擾素誘導基因（interferon-stimulated genes , ISGs）等的產(chǎn)生，由此建立細胞內抗病毒狀態(tài)【2】。

過渡金屬，包括鐵（Fe）、錳（Mn）、銅（Cu）、鋅（Zn）等，對于生物功能的完整發(fā)揮至關重要。生物體內約有30%的酶其功能發(fā)揮依賴于金屬輔助因子【3】。錳元素（Manganese，Mn）在哺乳動物組織中廣泛存在，參與了包括發(fā)育，生殖，神經(jīng)功能維持及免疫調控等多種生理活動中【4,5】。錳元素通過調控眾多依賴于Mn的酶，例如氧化還原酶，異構酶，水解酶等來發(fā)揮功能。雖然錳元素被發(fā)現(xiàn)存在于宿主-病原體相互作用中【6】，但其在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用目前仍未有研究報道。

4月10日，北京大學蔣爭凡課題組在Immunity雜志發(fā)表了題為“Manganese Increases the Sensitivity of the cGAS-STING Pathway for Double-Stranded DNA and Is Required for the Host Defense against DNA Viruses”的研究論文，揭示了Mn2+通過提高DNA感受器cGAS及下游結合蛋白STING的敏感性從而幫助宿主抵御DNA病毒的入侵。該研究不僅發(fā)現(xiàn)Mn2+可以直接與cGAS相互作用并增強其酶活特性，使得在低濃度的dsDNA中也可產(chǎn)生第二信使cGAMP，也證實了Mn2+提升STING的活性是通過增強cGAMP-STING的結合能力來實現(xiàn)的。因此，本研究為過渡金屬元素參與的宿主免疫調控提供了新觀點。

在這項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)在不同的培養(yǎng)條件下細胞產(chǎn)生的抗病毒能力不同。為了探究這一觀點，研究人員篩選了細胞培養(yǎng)基中的基礎成分，并發(fā)現(xiàn)MnCl2培養(yǎng)的THP1細胞對于病毒的刺激有較強的免疫應答發(fā)生，同時，小鼠體內注射MnCl2后也可抵御病毒的入侵。 進一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)，體內Mn2+的釋放主要來源于線粒體，內質網(wǎng)和高爾基體等細胞器，Mn2+在外源感染不存在的情況下也可以激活I型干擾素的產(chǎn)生。因此，Mn2+在體內和體外水平都可作為宿主固有免疫系統(tǒng)的激活劑。

從機制上來看，Mn2+激活宿主固有免疫是通過cGAS-STING信號通路實現(xiàn)的。Mn2+可通過直接與cGAS相互作用從而增強dsDNA的結合效率，且Mn2+與Mg2+都結合在cGAs相同的位點上，但Mn2+的結合效率更高。同時，Mn2+可促使宿主細胞在低濃度dsDNA存在的條件下激活cGAS-STING信號通路并誘導I型干擾素的產(chǎn)生，而線粒體DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）則未參與到cGAS-STING信號通路的激活。最后，研究人員在小鼠實驗中證實，缺乏Mn2+的小鼠在病毒刺激條件下具有更高的致死率，且Mn2+的確是通過cGAS-STING信號通路來幫助宿主抵御DNA病毒的入侵。

總的來說，該研究的一大亮點是首次發(fā)現(xiàn)Mn2+可參與宿主的固有免疫調控，且在生理狀態(tài)下也能激活cGAS-STING信號通路抵御外源dsDNA的入侵，充分闡明了過渡金屬維持宿主生理活動正常進行的重要作用。但同時研究人員也指出，Mn的大量聚集可能會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（因Mn可被大腦與脊髓吸收）。因此，針對Mn的療法的實現(xiàn)需謹防中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫因子的激活。

值得一提的是，最近半月，中國科學家在Immunity雜志上發(fā)表了4篇研究論文（另三篇為清華大學董晨兩篇，中科院生物物理所范祖森一篇），其中兩篇就是關于cGAS-STING信號通路的，可見該通路目前仍然是免疫學領域非常受關注的研究方向。（Immunity丨范祖森組揭示新型環(huán)狀RNA維持造血干細胞靜息態(tài)的機制）

1. Roers, A., Hiller, B., and Hornung, V. (2016). Recognition of Endogenous Nucleic Acids by the Innate Immune System. Immunity 44, 739–754.

2. Zhong, B., Yang, Y., Li, S., Wang, Y.Y., Li, Y., Diao, F., Lei, C., He, X., Zhang, L., Tien, P., and Shu, H.B. (2008). The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation. Immunity 29, 538–550.

3. Hood, M.I., and Skaar, E.P. (2012). Nutritional immunity: transition metals at the pathogen-host interface. Nat. Rev. Microbiol. 10, 525–537.

4. Horning, K.J., Caito, S.W., Tipps, K.G., Bowman, A.B., and Aschner, M. (2015). Manganese Is Essential for Neuronal Health. Annu. Rev. Nutr. 35, 71–108.

5. Kwakye, G.F., Paoliello, M.M., Mukhopadhyay, S., Bowman, A.B., and Aschner, M. (2015). Manganese-Induced Parkinsonism and Parkinson’s Disease: Shared and Distinguishable Features. Int. J. Environ. Res. Public Health 12, 7519–7540.

6. Corbin, B.D., Seeley, E.H., Raab, A., Feldmann, J., Miller, M.R., Torres, V.J., Anderson, K.L., Dattilo, B.M., Dunman, P.M., Gerads, R., et al. (2008). Metal chelation and inhibition of bacterial growth in tissue abscesses. Science 319, 962–965.