熊去氧膽酸治療自身免疫性肝炎效果觀察

王娟，劉先進(jìn)，羌韌

（南通大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院傳染科，江蘇 226006）

［摘要］目的：探討熊去氧膽酸（UDCA）治療自身免疫性肝炎（AIH）的臨床療效。方法：回顧性分析32例自身免疫性肝炎患者的臨床資料，其中非肝硬化（CH）24例，肝硬化（LC）8例。急性發(fā)作期予復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合UDCA治療，肝功能穩(wěn)定后單用UDCA持續(xù)治療，觀察患者臨床癥狀、肝功能及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：24例非肝硬化患者總有效率100.0%，8例肝硬化總有效率62.5%。治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年后，兩組患者肝功能、IgG及γ球蛋白均明顯改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。治療半年、1年、2年后非肝硬化患者肝功能正常例數(shù)分別為8例（33.33%）、15例（62.5%）、20例（83.33%），肝硬化患者分別為1例（12.5%）、3例（37.5%）、4例（50%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非肝硬化患者中有5例患者(100%)自行停用UDCA后均病情復(fù)發(fā)，未停藥19例中有3例患者（15.8%）復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；8例肝硬化患者中有2例(100%)停UDCA后病情復(fù)發(fā)，6例未停藥者中有4例（66.7%）復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：UDCA治療AIH有較好的療效，可以維持肝功能穩(wěn)定，減少復(fù)發(fā)，對(duì)肝硬化患者的療效比非肝硬化患者差。

［關(guān)鍵詞］熊去氧膽酸；自身免疫性肝炎；肝功能

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身肝臟細(xì)胞抗原不耐受，產(chǎn)生自身抗體及自身反應(yīng)性T細(xì)胞所致的一種急、慢性肝病，其發(fā)病率在亞非地區(qū)約占慢性肝炎的5%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）》的治療方案優(yōu)先推薦潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤［1］，大部分患者能達(dá)到臨床緩解，但其復(fù)發(fā)率高，有部分患者治療無效，且有比較嚴(yán)重的激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)。因此有學(xué)者提出激素之外的治療措施，并通過臨床研究證實(shí)具有良好的療效，為AIH的治療提供了新的方向。近年來，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）在AIH中的治療作用逐漸受到人們的重視。本研究通過對(duì)2009年1月—2014年6月在本院住院及門診治療的32例AIH患者進(jìn)行回顧性研究，探討UDCA治療AIH的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料AIH患者32例，男性5例，女性27例，年齡32～72歲，平均51.6±5.9歲。病程2～11.8年，平均病程6.5±2.4年。非肝硬化24例，肝硬化8例。在治療前均有不同程度的乏力、肝區(qū)不適、納差、皮膚瘙癢等癥狀。參照2008年國(guó)際自身免疫肝炎小組（international autoimmune hepatitis group，IAIHG）的AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，診斷積分均＞7分。排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、脂肪肝、甲亢性肝損害等，均無肝衰竭表現(xiàn)，其中4例行肝穿刺檢查，病理報(bào)告提示AIH。

1.2 治療方法32例患者均不愿接受潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤方案治療，而愿意接受UDCA治療。在疾病急性發(fā)作期使用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊。熊去氧膽酸（優(yōu)思弗，德國(guó)Losan Pharma Gmbh）每日13mg/kg，一般為250mg/次，3～4次/d。肝功能正常后停復(fù)方甘草酸苷，UDCA維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)所有患者隨訪2年，觀察：（1）患者治療前后肝功能、IgG、γ球蛋白等變化。（2）臨床癥狀改善情況，顯效：患者癥狀大部分消失，精神較好，肝區(qū)不適等情況明顯好轉(zhuǎn)；有效：患者臨床癥狀部分消失，精神良好，肝區(qū)不適情況得到減輕；無效：患者病癥沒有改善甚至惡化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（3）UDCA不良反應(yīng)。（4）停藥后肝功能的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果與不良反應(yīng)治療后隨著肝功能的改善，絕大部分患者乏力、納差、肝區(qū)不適等臨床癥狀均得到改善。24例非肝硬化中顯效19例，有效5例，總有效率100.0%；8例肝硬化中顯效4例，有效1例，無效3例，總有效率62.5%。均未見明顯不良反應(yīng)。

2.2 治療前后肝功能、IgG及γ球蛋白變化治療3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年后，非肝硬化、肝硬化患者肝功能、IgG及γ球蛋白均明顯改善，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表1。

表1 治療前后患者肝功能、IgG及γ球蛋白變化

2.3 治療后肝功能隨訪情況治療半年、1年、2年后非肝硬化患者肝功能正常例數(shù)分別為8例（33.33%）、15例（62.5%）、20例（83.33%），肝硬化患者分別為1例（12.5%）、3例（37.5%）、4例（50%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 復(fù)發(fā)情況隨訪2年中，24例非肝硬化患者中有5例患者（100%）自行停用UDCA后均病情復(fù)發(fā)，肝功能明顯異常，未停藥19例中有3例患者（15.8%）復(fù)發(fā)，未停藥患者的復(fù)發(fā)率明顯低于停藥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；8例肝硬化患者中有2例（100%）停UDCA后病情復(fù)發(fā)，6例未停藥肝硬化患者中有4例（66.7%）病情復(fù)發(fā)，未停藥患者的復(fù)發(fā)率明顯低于停藥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有停藥復(fù)發(fā)患者繼續(xù)服用UDCA后肝功能仍能恢復(fù)正常。

3 討論

AIH是一種慢性炎癥性肝病，主要見于女性，以高γ-球蛋白血癥、循環(huán)中存在自身抗體、與HLADR3或DR4相關(guān)、肝組織表現(xiàn)為界面性肝炎、對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答為特征。若不接受治療，?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝衰竭甚至死亡［3］。以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的肝臟炎性病變，主要是體液免疫反應(yīng)，抑制T細(xì)胞功能缺陷可導(dǎo)致B細(xì)胞功能失調(diào)，繼而產(chǎn)生針對(duì)肝細(xì)胞的自身抗體IgG，在肝細(xì)胞表面形成抗原抗體復(fù)合物［4］。理論上AIH患者應(yīng)予以免疫抑制治療，但患者往往對(duì)使用糖皮質(zhì)激素有顧慮。長(zhǎng)期或無限期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加消化性潰瘍、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染的發(fā)生率。同時(shí)AIH患者大多為女性，糖皮質(zhì)激素引起的向心性肥胖、滿月臉、多毛等不良反應(yīng)，會(huì)因影響美觀而使患者放棄治療［5］。

UDCA是一種無毒、親水的膽酸，不良反應(yīng)輕微，目前已廣泛應(yīng)用于膽汁淤積性肝病。Levy等［6］報(bào)道8例Ⅰ型AIH患者應(yīng)用UDCA治療2年，可顯著降低血清ALT、AST、IgG及γ球蛋白水平。UDCA治療AIH的可能機(jī)制主要為［7］：拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒性作用；抑制肝細(xì)胞凋亡及炎癥；抗氧化和調(diào)節(jié)免疫；抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6，從而抑制B細(xì)胞增殖，減少Ig產(chǎn)量；通過激活蛋白激酶C而活化糖皮質(zhì)激素受體。本研究對(duì)32例AIH患者采用UDCA聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合治療，肝功能穩(wěn)定后停用復(fù)方甘草酸苷，經(jīng)過2年治療觀察發(fā)現(xiàn)，大部分AIH患者肝功能逐漸改善和恢復(fù)正常。UDCA維持治療能減少病情的復(fù)發(fā)，對(duì)非肝硬化患者的療效明顯比肝硬化患者好，肝功能2年正常率高，復(fù)發(fā)率低。肝硬化患者效果欠佳可能與肝功能損傷較重、2年的療程相對(duì)較短有關(guān)。

綜上所述，UDCA可改善和維持AIH患者肝功能的穩(wěn)定性，為不耐受激素的患者提供另一種較好的治療選擇，更長(zhǎng)期的療效和安全性有待于進(jìn)一步研究。

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［中圖分類號(hào)］R512.6+9

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

［文章編號(hào)］1006-2440（2016）05-0485-03

［收稿日期］2016-09-09