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作者：袁琳 陳超 Sweet David G. Carnielli Virgilio Greisen Gorm Hallman Mikko Ozek Eren Plavka Richard Saugstad Ola Didrik Simeoni Umberto Vento Máximo Speer Christian P. Visser Gerard H. A. Halliday Henry L. 單位：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 等 本文刊于：中華兒科雜志, 2017,55(03): 169-176
八、可允許性高碳酸血癥
2013版RDS指南指出在撤機(jī)過程中可以接受pH>7.22的中等程度高碳酸血癥，從而縮短機(jī)械通氣時(shí)間。SUPPORT研究顯示高PaCO2水平與死亡、腦室內(nèi)出血、BPD和神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后相關(guān)，重申了進(jìn)一步評(píng)估最佳PaCO2水平的必要性。PHELBI研究將胎齡<29周，出生體重<1 000 g機(jī)械通氣早產(chǎn)兒，在生后14 d內(nèi)隨機(jī)分組至2個(gè)目標(biāo)PaCO2水平，高水平組10 kPa，低水平組8 kPa。研究預(yù)期納入1 534例患兒，但中途終止了研究，最終分析了359例數(shù)據(jù)。兩組在病死率或BPD發(fā)生率方面無差別，但高PaCO2組預(yù)后較差，包括增加超早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率，增加早期肺部嚴(yán)重疾病患兒病死率或BPD發(fā)生率。PHELBI研究顯示采用低PaCO2組的中等程度高碳酸血癥更合理。
九、出生后激素治療
生后地塞米松治療可降低BPD發(fā)生率，但因增加腦癱風(fēng)險(xiǎn)，使用率顯著減少。BPD本身也與神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后相關(guān)，發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)越大，激素治療越有可能利大于弊。生后1～2周仍依賴呼吸機(jī)可考慮使用低劑量地塞米松[<0.2 mg/(kg·d)]治療，有關(guān)更低劑量地塞米松是否有效的研究仍在進(jìn)行。低劑量氫化可的松也可以降低BPD發(fā)生率，但缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，尚不推薦常規(guī)使用。吸入布地奈德是全身激素使用的合理替代，近期一項(xiàng)大型RCT證實(shí)預(yù)防性吸入布地奈德可以降低持續(xù)動(dòng)脈導(dǎo)管開放(PDA)和BPD發(fā)生率，但有增加病死率的趨勢，缺乏長期發(fā)育隨訪。布地奈德聯(lián)合天然PS使用可降低機(jī)械通氣早產(chǎn)兒肺部炎癥，降低BPD風(fēng)險(xiǎn)，但需要多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)療效。
推薦： 1．RDS患兒復(fù)蘇后，若其他呼吸支持治療無效可使用機(jī)械通氣(A1)。應(yīng)盡量縮短機(jī)械通氣時(shí)間(B2)。
2．應(yīng)使用目標(biāo)潮氣量通氣以縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低BPD和腦室內(nèi)出血發(fā)生率(A1)。
3．低碳酸血癥(A1)與嚴(yán)重高碳酸血癥(C2)一樣，都會(huì)增加腦損傷風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免發(fā)生。撤機(jī)過程中可允許中等程度高碳酸血癥，但需保持pH>7.22(B2)。
4．咖啡因可用于促進(jìn)撤機(jī)(A1)。所有存在機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)的患兒，如需使用無創(chuàng)通氣，出生體重<1 250 g應(yīng)早期使用咖啡因(C1)。
5．對(duì)機(jī)械通氣1～2周后仍不能拔管的患兒可進(jìn)行短療程低劑量地塞米松遞減治療，促進(jìn)拔管(A2)。
6．在有進(jìn)一步安全性數(shù)據(jù)前并不推薦常規(guī)使用吸入激素降低BPD。
十、監(jiān)護(hù)和支持治療
為使RDS患兒有最好預(yù)后，必須給予最佳支持治療，包括監(jiān)護(hù)生命體征和治療反應(yīng)。生后維持體溫極其重要。使用脈搏血氧儀和心電監(jiān)護(hù)可快速提供復(fù)蘇效果信息。經(jīng)皮氧和CO2監(jiān)測也可提示氣體交換趨勢，但會(huì)導(dǎo)致皮膚損傷。可進(jìn)行腦氧監(jiān)測，指導(dǎo)臨床實(shí)現(xiàn)最優(yōu)腦血流。采用微量標(biāo)本密切監(jiān)測血電解質(zhì)和血常規(guī)十分重要。通過動(dòng)脈置管或使用示波設(shè)備間斷測量血壓。全天候攝片服務(wù)和床旁超聲十分必要，可明確RDS診斷、排除氣漏、明確氣管插管和中心靜脈置管位置。
十一、體溫控制
復(fù)蘇和住院后維持體溫正常對(duì)RDS患兒十分重要。最新國際聯(lián)絡(luò)委員會(huì)復(fù)蘇指南建議維持體溫在36.5～37.5 ℃，早產(chǎn)兒復(fù)蘇時(shí)產(chǎn)房溫度應(yīng)在25 ℃以上。最初復(fù)蘇時(shí)，患兒應(yīng)包裹在塑料薄膜中并置于遠(yuǎn)紅外保暖臺(tái)。額外使用電熱毯會(huì)增加過熱風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)蘇時(shí)使用加熱加濕的氣體有利于體溫維持。復(fù)蘇后需置于暖箱中，使用較高的相對(duì)濕度，以減少非顯性失水。早產(chǎn)兒在暖箱中伺服控制的皮膚溫度設(shè)定在36.5 ℃可降低病死率。超早產(chǎn)兒最初設(shè)定濕度為60%～80%，待皮膚完整性改善后逐漸下調(diào)濕度，長期維持高濕度會(huì)促進(jìn)細(xì)菌或真菌生長。WHO指南建議對(duì)病情穩(wěn)定的低出生體重兒使用袋鼠式護(hù)理，這在低收入國家是一種有效的維持體溫和降低病死率的方法，同時(shí)袋鼠式護(hù)理被越來越多地用于維持體溫和最大程度保持母嬰親密，甚至用于一些機(jī)械通氣患兒。
推薦： 應(yīng)始終維持體溫36.5～37.5 ℃(C1)。
十二、早期液體和營養(yǎng)支持
超早產(chǎn)兒最初皮膚丟失大量水分，水鈉大量從組織間隙向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移。通常起始液體量70～80 ml/(kg·d)，然后根據(jù)液體平衡、體重改變和血電解質(zhì)水平進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。生后早期中等程度體重下降是正常的。限制液體攝入相比開放液體攝入方案，可降低PDA、NEC和BPD發(fā)生率。生后第3天或體重丟失5%時(shí)補(bǔ)鈉可改善預(yù)后。復(fù)蘇后立即給予營養(yǎng)支持，但開始應(yīng)限制腸內(nèi)喂養(yǎng)量，使用腸外營養(yǎng)支持。早期使用氨基酸可促進(jìn)正氮平衡，縮短恢復(fù)到出生體重的時(shí)間，提高出院時(shí)體重。增加氨基酸攝入要同時(shí)增加磷和鉀的攝入。生后第1天開始補(bǔ)充脂肪乳劑。穩(wěn)定的新生兒可早期開始微量母乳喂養(yǎng)[0.5～1 ml/(kg·h)]，以促進(jìn)腸管成熟。穩(wěn)定的極低出生體重兒早期開奶或不超過30 ml/(kg·d)的加奶不會(huì)增加NEC發(fā)生。開奶首選母乳，如果沒有親母母乳，巴氏消毒的捐贈(zèng)母乳可能優(yōu)于配方奶，因?yàn)槟溉槟軠p少NEC風(fēng)險(xiǎn)。
推薦： 1．置于加濕的暖箱時(shí)，起始靜脈補(bǔ)液量70～80 ml/(kg·d)，極度不成熟早產(chǎn)兒可能需要更多(B2)。應(yīng)根據(jù)血清鈉水平和體重丟失情況調(diào)整補(bǔ)液量(D1)。
2．生后數(shù)天內(nèi)應(yīng)限制補(bǔ)鈉，尿量增多后逐漸開始補(bǔ)鈉，同時(shí)密切監(jiān)測液體平衡和電解質(zhì)水平(B1)。
3．生后應(yīng)立即開始腸外營養(yǎng)。生后第1天開始補(bǔ)充氨基酸，起始量2.0～2.5 g/(kg·d)(B2)。生后第1天開始補(bǔ)充脂肪乳劑，如果耐受最多可加至3.0 g/(kg·d)(C2)。
4．如果血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)在生后第1天開始母乳微量腸內(nèi)喂養(yǎng)(B1)。
十三、抗生素
對(duì)有呼吸窘迫表現(xiàn)的早產(chǎn)兒常規(guī)篩查感染是比較好的策略，但常規(guī)預(yù)防性抗生素治療有可能弊大于利。指南建議在有其他危險(xiǎn)因素，如母親絨毛膜羊膜炎或早期敗血癥表現(xiàn)時(shí)篩查患兒，只在高危患兒使用抗生素。如果有必要篩查患兒，在等待結(jié)果的同時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，若36～48 h血培養(yǎng)陰性或多次C反應(yīng)蛋白陰性可以停藥。低危的RDS早產(chǎn)兒，如選擇性剖宮產(chǎn)，沒有必要常規(guī)使用抗生素。
推薦： 可使用抗生素治療RDS患兒直至排除敗血癥，但應(yīng)盡可能使用窄譜抗生素并縮短療程。常見方案包括青霉素或氨芐青霉素聯(lián)合一種氨基糖苷類(D2)。一旦排除敗血癥應(yīng)立刻停用抗生素(C1)。
十四、維持血壓和組織灌注
低血壓和低循環(huán)血容量兩者密切相關(guān)，與遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)。胎齡越小血壓越低，生后24 h血壓逐漸上升，但不同胎齡血壓差異較大。一般認(rèn)為平均動(dòng)脈壓低于相應(yīng)胎齡周數(shù)屬于低血壓，但許多RDS患兒血壓低于這個(gè)水平，沒有證據(jù)顯示治療'數(shù)字定義的'低血壓會(huì)影響預(yù)后。功能性心臟超聲可評(píng)估心輸出量，尋找低循環(huán)血容量的證據(jù)，從而幫助判斷是否需要治療低血壓，但許多中心并不具備這個(gè)能力。RDS患兒低血壓可能與低血容量、嚴(yán)重左向右導(dǎo)管分流或心房分流，或心功能不全有關(guān)。容易過度診斷低血容量，延遲臍帶結(jié)扎可減少低血容量的發(fā)生。多巴胺治療低血壓，在提高血壓和改善腦血流方面效果優(yōu)于多巴酚丁胺，多巴酚丁胺增加心肌收縮力和降低后負(fù)荷，在過渡期選擇多巴酚丁胺更合理。評(píng)估多巴胺治療的不同閾值，明確血管活性藥物治療對(duì)患兒長期預(yù)后的影響的研究正在進(jìn)行。如果多巴胺和多巴酚丁胺治療無效，可使用腎上腺素和氫化可的松治療頑固性低血壓，但其安全性和有效性證據(jù)尚不足。
維持合理的血紅蛋白水平同樣十分重要。RCT發(fā)現(xiàn)允許低血紅蛋白水平(低10～20 g/L)相比高水平可減少輸血需求且不影響短期預(yù)后，建議輸血指征可更為嚴(yán)格。但長期隨訪顯示高血紅蛋白水平患兒遠(yuǎn)期認(rèn)知發(fā)育較好，有待進(jìn)一步研究。
極早產(chǎn)兒RDS伴有PDA會(huì)發(fā)生許多臨床問題，如低血壓、組織灌注不良、肺水腫和撤機(jī)困難。因?yàn)樗行律鷥荷髣?dòng)脈導(dǎo)管均開放，很難判斷治療PDA的最佳時(shí)機(jī)。手術(shù)結(jié)扎PDA與遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后相關(guān)，還不清楚是PDA本身所致還是與手術(shù)相關(guān)，僅在藥物治療失敗后考慮手術(shù)治療。如體重增長、喂養(yǎng)耐受，僅需要較低的呼吸支持，可允許PDA存在。環(huán)氧合酶抑制劑例如消炎痛或布洛芬，可促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉，布洛芬不良反應(yīng)較小。近期研究對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)可促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉，但在獲得更多RCT遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)前，并不推薦常規(guī)使用。早期心臟超聲指導(dǎo)治療大型PDA可改善預(yù)后，減少不必要的治療，研究正在進(jìn)行。
推薦： 1．如確定存在組織灌注不良證據(jù)，例如少尿、酸中毒、毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長，而不僅僅依賴數(shù)值，應(yīng)積極治療低血壓(C2)。
2．血紅蛋白水平應(yīng)維持在正常范圍。推薦需呼吸支持治療患兒的血紅蛋白閾值：生后第1周115 g/L(血紅細(xì)胞壓積0.35)，第2周100 g/L(血紅細(xì)胞壓積0.30)，第2周以后85 g/L(血紅細(xì)胞壓積0.25)(C2)。
3．消炎痛和布洛芬治療PDA效果相同，但布洛芬較少引起一過性腎功能衰竭或NEC(A2)。
十五、疼痛和鎮(zhèn)靜管理
新生兒也有疼痛感覺，靜脈穿刺、氣管插管和機(jī)械通氣等所有操作均有可能使患兒不適，使用認(rèn)證的評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估疼痛是較好的方法。許多臨床醫(yī)師都喜歡聯(lián)合使用短效阿片類藥物、肌松劑和阿托品來提高插管舒適度和成功率。需要尋求舒適使用喉鏡和過度鎮(zhèn)靜之間的平衡，盡可能維持無創(chuàng)通氣支持。機(jī)械通氣下穩(wěn)定的患兒通常不需要鎮(zhèn)靜。可使用蔗糖水或其他非藥物治療緩解操作疼痛。
推薦： 1．不推薦機(jī)械通氣早產(chǎn)兒常規(guī)使用嗎啡(C2)。
2．根據(jù)臨床判斷和疼痛評(píng)估選擇性使用阿片類藥物(D1)。
十六、其他注意事項(xiàng)
2010版RDS指南開始包括了RDS防治中不常見的問題。PS還可用于治療繼發(fā)性PS失活的情況，如胎糞吸入、先天性肺炎和肺出血。少數(shù)臨床研究支持肺炎使用PS，近期觀察性研究發(fā)現(xiàn)RDS并發(fā)肺炎需要更多PS治療。PS治療肺出血可改善氧合，但尚無RCT。一項(xiàng)小型研究比較兩種天然PS治療肺出血發(fā)現(xiàn)豬PS相比貝拉康坦，氧合改善更快，但其他預(yù)后無差別。研究證據(jù)不支持早產(chǎn)兒常規(guī)吸入一氧化氮(iNO)，但很多中心仍繼續(xù)使用iNO，特別是針對(duì)嚴(yán)重呼吸衰竭和氧合情況不佳的危重患兒。在特定的早產(chǎn)兒人群中，如胎膜早破或肺動(dòng)脈高壓，合理使用iNO仍存在爭議，有待進(jìn)一步臨床研究。在此之前，不推薦早產(chǎn)兒使用iNO。
推薦： 1．PS可用于治療RDS合并先天性肺炎(C1)。
2．PS治療可改善肺出血患兒的氧合(C1)。
3．iNO治療早產(chǎn)兒僅限于臨床研究，或明確肺動(dòng)脈高壓繼發(fā)嚴(yán)重低氧血癥的患兒(D2)。
注：原文刊發(fā)在Neonatology, 2017，111：107－125. DOI：10.1159/000448985.為節(jié)省版面，省去了參考文獻(xiàn)。
參考文獻(xiàn)（略）
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