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新生兒乳糜胸(neonatal chylothorax)是由于胸導(dǎo)管或胸腔內(nèi)大淋巴管破裂、阻塞導(dǎo)致淋巴液即乳糜液在胸腔異常積聚，引起嚴(yán)重呼吸、營養(yǎng)及免疫障礙的一種疾病，常繼發(fā)于非免疫性胎兒水腫[1]，是新生兒胸腔積液的主要原因之一，較罕見，首例報道于1917年。Bialkowski等[2]研究顯示，該病發(fā)病率約為1/24 000，病死率高達(dá)20%～50%。
本病患兒多有羊水過多病史，出生時多出現(xiàn)重度窒息，臨床癥狀常發(fā)生在生后24 h內(nèi)，臨床表現(xiàn)包括呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺等呼吸窘迫癥狀及胸腔積液癥狀，早產(chǎn)兒多伴有頭皮、頸部、四肢和胸壁等局部或全身水腫，部分患兒存在腹水、心包積液等表現(xiàn)。治療不及時易發(fā)生感染、血栓、營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂、免疫功能低下，部分患兒伴有肺功能發(fā)育不全。肺功能發(fā)育不全和感染是乳糜胸患兒死亡的主要原因，營養(yǎng)不良可導(dǎo)致進(jìn)一步治療困難[3,4]。新生兒乳糜胸常見于足月兒，近年來早產(chǎn)兒報道也不斷增多。
胎兒時期宮內(nèi)超聲檢查如果觀察到單側(cè)或雙側(cè)的胸腔積液即可高度懷疑乳糜胸，出生后主要以胸部X線及胸腔超聲檢查診斷。確診需宮內(nèi)或?qū)m外穿刺液符合典型乳糜液特點：乳糜液多為黃色且清亮液體，無味，如高脂飲食乳糜液量多且為白色混濁液體，乳糜液比重1.012～1.025，所含蛋白質(zhì)和電解質(zhì)與血漿相似，甘油三酯水平高，膽固醇水平較低，白細(xì)胞計數(shù)(6.0～8.0)×109/L，淋巴細(xì)胞>90%。高比例的淋巴細(xì)胞(主要是T細(xì)胞)在確定診斷上具有重要意義[3]。Al-Tawil等[5]定義先天性乳糜胸應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)癥狀時日齡<28 d；(2)入院時年齡<2個月；(3)存在胸腔積液；(4)胸水特點為培養(yǎng)無細(xì)菌生長，淋巴細(xì)胞≥80%，或甘油三酯水平>1.24 mmol/L和(或)外觀呈牛奶樣。不同病因可直接影響新生兒乳糜胸的治療效果及預(yù)后，因此，病因診斷十分重要。新生兒乳糜胸病因常分為先天性及獲得性兩類。先天性乳糜胸系胸導(dǎo)現(xiàn)發(fā)育缺如或部分梗阻及狹窄，和(或)淋巴管發(fā)育畸形，造成淋巴液回流障礙及壓力改變?nèi)槊右阂绯鏊隆Ｈ旧w異常也是導(dǎo)致新生兒先天性乳糜胸的重要原因之一，其中以21三體綜合征和Noonan綜合征為主[6]，而近期X連鎖的線粒體疾病所致的新生兒乳糜胸也有報道[7]。獲得性乳糜胸又稱創(chuàng)傷性乳糜胸，主要由于生后胸導(dǎo)管或淋巴管損傷所致，以往產(chǎn)時頸椎及胸椎過度仰伸是導(dǎo)致獲得性乳糜胸的主要原因。近年來，隨著新生兒醫(yī)療水平的發(fā)展，中心靜脈置管、胸腔手術(shù)所致的乳糜胸已成為獲得性乳糜胸的主要原因[8]。由于本病患兒于胎兒期多合并胎兒水腫，且出生后水腫癥狀明顯，因此在診斷治療時應(yīng)注意與引起胎兒水腫的病因相鑒別。Bellini等[9]對2007—2013年發(fā)表的胎兒水腫相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行病因?qū)W統(tǒng)計顯示，先天性心臟病(20.1%)、淋巴管發(fā)育異常(19.8%)、溶血(9.3%)、染色體異常(9%)、先天性病毒感染(7%)、各種綜合征(5.5%)、雙胎輸血(4.1%)、特發(fā)性胎兒水腫(19.8%)是引起非免疫性胎兒水腫的常見原因。在亞洲，α-地中海貧血及心臟畸形是引起胎兒水腫主要原因[10]，病毒感染除常見巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19外[11]，寨卡病毒也可引起胎兒水腫[12]。因此，新生兒乳糜胸治療過程中需注意完善相關(guān)病因的尋找，及時治療，改善預(yù)后。
既往研究表明，雙側(cè)乳糜胸患兒宮內(nèi)可能存在自限性，而雙側(cè)胸腔積液可直接導(dǎo)致胎兒水腫，影響預(yù)后，因此產(chǎn)前治療顯得尤為重要[13,14]。產(chǎn)前應(yīng)定期監(jiān)測胎兒B超、觀察胸水量變化及胎兒水腫征象，同時還應(yīng)積極檢測產(chǎn)婦血壓、尿蛋白、注意其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)合引起胎兒水腫的原因，進(jìn)行胎兒心臟超聲檢查，高危產(chǎn)婦行染色體相關(guān)檢查，雙胎妊娠的管理也尤為重要。缺氧、低血容量性心力衰竭、淋巴回流受阻均可使胎兒毛細(xì)血管表面通透性增加，引起組織液積聚，造成胎兒水腫、胸水及腹水[15]。去除病因是治療的關(guān)鍵，目前羊膜腔穿刺引流是產(chǎn)前治療的重要手段之一。研究表明，胎齡≤34周的胎兒診斷胸腔積液后接受羊膜腔穿刺宮內(nèi)治療，胎兒水腫發(fā)生率可明顯降低，存活率增高[16]，且有助于改善出生時窒息情況的發(fā)生。但孕中期胎兒羊膜腔穿刺術(shù)僅能明確診斷，對減輕胎兒肺部受壓，改善肺功能發(fā)育不全效果欠佳，因此建議胎兒接受胸膜腔-羊膜腔分流術(shù)[17]。研究顯示該治療方法可減少胎兒胸水、胎兒水腫的發(fā)生，促進(jìn)支氣管肺部發(fā)育，改善出生時呼吸建立及窒息程度，避免生后進(jìn)行胸腔閉式引流，增加存活率，減少住院時間[18]。胸膜固定術(shù)也是產(chǎn)前治療的方法，在胎兒胸腔內(nèi)注射滅活的化膿性鏈球菌制劑(Streptococcal Preparation OK-432)，其主要作用是誘導(dǎo)無菌性炎癥導(dǎo)致胸膜黏連，從而減少胸水的發(fā)生，該制劑國外應(yīng)用較多，對于治療胎兒水腫效果欠佳[19]。臺灣也有學(xué)者發(fā)表宮內(nèi)注射抗心律失常藥物治療水腫胎兒心律失常取得成功的報道，為產(chǎn)前治療開辟了新的領(lǐng)域[20]。胸腔積液發(fā)病胎齡<32周，宮內(nèi)治療后胸腔積液反復(fù)增加且合并胎兒水腫，持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)異常的產(chǎn)婦，應(yīng)及時終止妊娠。
乳糜胸患兒出生時往往伴有嚴(yán)重窒息，胸腔積液可引起肺擴張不充分，在窒息復(fù)蘇過程中需進(jìn)行呼吸支持。胎兒娩出前，產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生應(yīng)對此類患兒的胸腔積液及胎兒水腫程度進(jìn)行評估，條件允許者可在分娩前進(jìn)行宮內(nèi)胸腔穿刺引流。生后水腫嚴(yán)重，予氣管插管、正壓通氣效果欠佳的重癥胸腔積液患兒，可立即進(jìn)行胸腔穿刺引流，促進(jìn)肺部擴張，減少缺氧時間，改善復(fù)蘇效果。呼吸機使用在乳糜胸患兒中十分廣泛。Bialkowski等[2]一項前瞻性研究顯示，90%以上乳糜胸患兒在早期需要呼吸機輔助通氣，且根據(jù)胸腔積液及胎兒水腫程度選擇不同的呼吸機模式。高頻輔助通氣模式能有效改善氧合，減少缺氧對重要臟器的損傷，同時減少肺損傷，目前在重癥胸腔積液及胎兒水腫患兒中已被廣泛應(yīng)用[21]。胸腔穿刺術(shù)和胸腔閉式引流術(shù)也是呼吸支持的重要組成部分。目前提倡出生時即進(jìn)行胸腔穿刺或胸腔閉式引流，以極大程度減少胸腔積液，促進(jìn)肺部充分?jǐn)U張。部分乳糜胸患兒經(jīng)1～2次胸腔穿刺術(shù)即可好轉(zhuǎn)，可能原因是副淋巴管增生，或淋巴管及靜脈之間形成了新的代償途徑。對胸腔積液持續(xù)反復(fù)增加的患兒應(yīng)進(jìn)行胸腔閉式引流術(shù)，并以低壓持續(xù)引流，從而減少反復(fù)穿刺所造成的氣胸、血胸及包裹性胸腔積液等發(fā)生，減少胸腔積液存留時間。胸腔閉式引流管應(yīng)在患兒足量喂養(yǎng)，胸水停止增長1周后拔除，以減少長期置管造成臟器損傷及感染。乳糜液的主要成分是載脂蛋白和甘油三酯，而甘油三酯是在腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由甘油酯與長鏈脂肪酸合成，保守治療的重要措施就是要減少或禁止長鏈脂肪酸的攝入。由于飲水會引起胃腸道淋巴循環(huán)增加，故早期治療一般以禁食及全腸外營養(yǎng)為主(尤其是重癥病例)，從而減少乳糜液的產(chǎn)生。建議患兒于乳糜液停止漏出1周以上以低脂、高蛋白、高熱卡的富含中鏈三酰甘油(medium-chain triglyceride-rich，MCT)配方奶喂養(yǎng)。MCT配方奶可減少乳糜液產(chǎn)生，目前臨床應(yīng)用已較為普遍，一般喂養(yǎng)至生后6個月，隨訪胸腔積液無復(fù)發(fā)可改為普通奶粉喂養(yǎng)及添加輔食[22]。但有研究指出，應(yīng)用MCT配方奶喂養(yǎng)的乳糜胸患兒維生素E及亞油酸含量較低，但無臨床癥狀[23]。Al-Tawil等[5]回顧性研究顯示，乳糜胸患兒也應(yīng)用普通配方奶及母乳喂養(yǎng)，但目前MCT配方奶已基本成為乳糜胸患兒喂養(yǎng)的首選。近年來，國際上有學(xué)者嘗試應(yīng)用改良脂肪酸的母乳(fat-modified breast milk，MBM)喂養(yǎng)乳糜胸患兒，實驗表明MBM與MCT兩種喂養(yǎng)方式在減少乳糜液量上無明顯差異，但應(yīng)用MBM喂養(yǎng)的患兒存在較明顯的生長速率緩慢，目前尚未在臨床推廣[24]。由于乳糜胸患兒常伴有不同程度的低蛋白血癥及貧血，易形成血栓，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血，較差的營養(yǎng)狀況易合并感染，給治療帶來困難，故應(yīng)對癥補充丙種球蛋白、白蛋白及血紅蛋白，必要時給予血漿輸注、補充蛋白及凝血因子，改善內(nèi)循環(huán)。對于已合并胎兒水腫的患兒更應(yīng)積極治療，可于宮內(nèi)進(jìn)行紅細(xì)胞及丙種球蛋白、白蛋白輸注[15]，胎兒娩出后水腫癥狀將有所改善。
奧曲肽是一種長效的天然生長抑素類似物制劑，可抑制5-羥色胺、胃泌素、血管活性腸肽、腸促胰液素、胃動素及胰多肽的釋放，引起血管收縮、減少淋巴液產(chǎn)生、回流及腸吸收，使胸導(dǎo)管漏口愈合[25]。目前奧曲肽治療乳糜胸的作用機制尚不完全明確，考慮與其收縮血管、減少胃腸道血流灌注，影響淋巴液回流有關(guān)。奧曲肽應(yīng)用指征目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不少文獻(xiàn)指出多在胸腔積液治療7 d后仍反復(fù)增加時開始使用[26]，建議從小劑量開始，采用持續(xù)靜脈輸注，每天增加1μg/(kg·h)，直至10 μg/(kg·h)，一般應(yīng)用至喂養(yǎng)足量時胸腔積液無反復(fù)即可停藥[27]，如治療3～4周仍有胸腔積液反復(fù)和(或)合并嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)應(yīng)盡快停藥。近年來不少研究均證實奧曲肽對于胸水吸收、癥狀緩解有較好的治療效果，且可縮短住院時間及改善預(yù)后[19,28,29]。但相反結(jié)果的研究報道也不少。Pefisson等[30]研究顯示，奧曲肽治療組和對照組患兒積液消失時間、開奶時間及肝功能損害情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Horvers等[31]研究表明，使用奧曲肽后約7 d胸水量開始減少，但分析其可能與疾病本身自然病程有關(guān)，且4例診斷持續(xù)性肺動脈高壓患兒癥狀無明顯緩解。此類報道均為病例報道及小樣本量研究，尚無大數(shù)據(jù)調(diào)查分析。奧曲肽常見不良反應(yīng)包括血壓異常、血糖水平波動、肝腎功能損傷、腹瀉等。一項對428例應(yīng)用奧曲肽新生兒不良反應(yīng)研究顯示，使用奧曲肽會出現(xiàn)血小板減少、高鉀血癥、白細(xì)胞增多、高血糖及低血壓[32]，因此在應(yīng)用該藥物治療時應(yīng)注意監(jiān)測患兒相關(guān)指標(biāo)。另外一項Meta分析顯示，奧曲肽治療乳糜胸的病例報道存在方法學(xué)偏倚，即因報道奧曲肽治療乳糜胸有效的研究比報道奧曲肽無效的研究更易發(fā)表，因此存在發(fā)表偏倚，故不建議以此為依據(jù)應(yīng)用奧曲肽治療新生兒乳糜胸[33]?；谏鲜鰻幾h，結(jié)合新生兒乳糜胸較為良好的預(yù)后，目前奧曲肽尚未成為新生兒乳糜胸治療的一線用藥。新生兒乳糜胸患兒保守治療緩解率20%～80%，如保守治療效果欠佳，可考慮應(yīng)用外科手術(shù)治療，治療時間多在保守治療3～4周后。主要手術(shù)方法包括胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)、胸膜腹膜分流術(shù)、胸膜剝離術(shù)、胸膜固定術(shù)等。既往應(yīng)用治療藥物以紅霉素為主，OK-432在國外使用較為廣泛。臨床應(yīng)用OK-432時應(yīng)注意嚴(yán)重的血紅蛋白下降及高膽紅素血癥[34]。目前介入治療行胸導(dǎo)管或淋巴管栓塞術(shù)逐漸興起，此方法將治愈率提高到70%～80%，且并發(fā)癥發(fā)生率僅為3%，但只有少數(shù)中心開展，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。由于需手術(shù)治療患兒多為胸水反復(fù)增長、水腫明顯、全身營養(yǎng)狀況差、保守治療效果欠佳的重癥病例，常合并多臟器功能損傷，即使手術(shù)成功率高達(dá)95%，病死率仍在25%左右[35]。
新生兒乳糜胸一般預(yù)后較好，但早產(chǎn)兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現(xiàn)早、程度重的患兒預(yù)后較差，病死率在50%，胎兒水腫的潛在病因?qū)Σ∷缆视绊戄^大[36,37]。新生兒乳糜胸復(fù)發(fā)率也與上述因素有關(guān)，存在染色體異?；純簭?fù)發(fā)率最高。在合并胎兒水腫的生存者中，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常是最顯著表現(xiàn)。一項研究結(jié)果顯示，92例胎兒水腫患兒中33例存活>1年，僅15例神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育良好。而存在染色體疾病、早產(chǎn)兒及先天性疾病患兒中僅存活5例，其中3例均存在不同程度的精神發(fā)育遲滯[38]。基于上述研究，對乳糜胸及合并胎兒水腫患兒在治療中應(yīng)加強神經(jīng)系統(tǒng)的監(jiān)測及保護(hù)，出院后應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)、運動發(fā)育評估及隨訪。綜上，新生兒乳糜胸在新生兒期發(fā)病率低、預(yù)后較好，宮內(nèi)早期診斷及治療十分重要。在診斷及治療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)注意加強對病因的尋找，治療以呼吸支持、胸水引流、營養(yǎng)支持為主，奧曲肽得到有限使用，新的治療手段也不斷出現(xiàn)，但目前治療尚存一定爭議。對于新生兒乳糜胸患兒中的早產(chǎn)兒、合并先天畸形及胎兒水腫出現(xiàn)早、程度重的病例治療應(yīng)更為積極，并注意神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)及隨訪。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科
【引用本文: 韓冬, 張巍. 新生兒乳糜胸的診斷治療進(jìn)展 [J] . 中華新生兒科雜志（中英文）,2017,32 (03): 229-232. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.03.020】
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