作者：袁琳 陳超 Sweet David G. Carnielli Virgilio Greisen Gorm Hallman Mikko Ozek Eren Plavka Richard Saugstad Ola Didrik Simeoni Umberto Vento Máximo Speer Christian P. Visser Gerard H. A. Halliday Henry L.

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 等

本文刊于：中華兒科雜志, 2017,55(03): 169-176

一、產(chǎn)前預(yù)防

目前還缺乏行之有效的方法通過預(yù)防自發(fā)或選擇性早產(chǎn)的原因，來改善早產(chǎn)兒預(yù)后。如果孕婦既往有早產(chǎn)病史或超聲檢查證實宮頸過短，可能存在自發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險，使用孕酮可降低早產(chǎn)率和圍產(chǎn)兒病死率。不是所有的治療方式均可獲得相同的結(jié)果，也沒有數(shù)據(jù)顯示在嬰兒期和兒童期是否有益(或有害)。宮頸環(huán)扎可以降低高危妊娠的早產(chǎn)率，但尚不清楚能否改善圍產(chǎn)期預(yù)后。兩次妊娠相隔恰當(dāng)?shù)臅r間可降低再次早產(chǎn)的風(fēng)險，而剖宮產(chǎn)會增加下次妊娠的自發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險。應(yīng)在出生前開始RDS預(yù)防干預(yù)。早產(chǎn)前常出現(xiàn)一些征兆，可采取措施推遲早產(chǎn)，降低不良預(yù)后風(fēng)險或?qū)⒃袐D轉(zhuǎn)運到更有早產(chǎn)兒救治經(jīng)驗的中心。宮頸長度測量和胎兒纖維連接蛋白含量測定有助于判斷孕婦在7 d內(nèi)是否存在早產(chǎn)風(fēng)險，可以更合理地進行產(chǎn)前干預(yù)。如果存在RDS風(fēng)險的超早產(chǎn)兒能在具備相應(yīng)技術(shù)的中心出生，在三級醫(yī)院接受初步的救治則遠(yuǎn)期預(yù)后會更好。發(fā)生未足月胎膜早破時使用抗生素可以推遲早產(chǎn)、減少新生兒疾病。由于阿莫西林克拉維酸復(fù)合劑會增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)盡可能避免使用。對先兆早產(chǎn)孕婦使用硫酸鎂可降低新生兒腦癱發(fā)生率，但最新的澳大利亞隊列研究發(fā)現(xiàn)隨訪到學(xué)齡期兩組并無差別。短期使用保胎藥可延緩分娩，將孕婦安全轉(zhuǎn)運到圍產(chǎn)中心，并爭取足夠時間使產(chǎn)前激素起效。隨機對照研究(RCT)顯示兩組均使用糖皮質(zhì)激素情況下，使用保胎藥沒有益處。保胎藥療效有限，應(yīng)使用對孕婦安全的藥物，例如催產(chǎn)素拮抗劑或鈣通道阻滯劑，這兩種藥物療效相當(dāng)，前者對孕婦不良反應(yīng)更小。

對預(yù)期早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前激素治療可提高新生兒存活率，降低RDS、NEC和腦室內(nèi)出血風(fēng)險，單療程產(chǎn)前激素治療對孕婦及胎兒近期無不良影響。近期進行的產(chǎn)前使用激素研究與20世紀(jì)70年代的研究結(jié)果相同，提示即使在現(xiàn)代新生兒救治手段下，產(chǎn)前使用激素同樣有效。目前推薦對所有妊娠34周前先兆早產(chǎn)的孕婦進行產(chǎn)前激素治療。對胎齡<26周或極早產(chǎn)雙胎產(chǎn)前使用激素的RCT不多，但觀察性研究支持產(chǎn)前使用激素可降低這些新生兒的死亡率。對妊娠34～36周孕婦，產(chǎn)前激素治療可降低新生兒近期呼吸疾病風(fēng)險，但并不能降低死亡率，也缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)。妊娠37～39周擇期剖宮產(chǎn)前給予激素治療可降低住院新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)風(fēng)險，但治療至少20個孕婦才獲益1個。

產(chǎn)前激素治療最佳時間是分娩前24 h到產(chǎn)后7 d內(nèi)；超過14 d則療效降低。對先兆早產(chǎn)孕婦第1個療程產(chǎn)前激素治療后1～2周重復(fù)激素治療仍存在爭議。重復(fù)激素治療并不能降低新生兒病死率，卻可以減少RDS及其他近期健康問題，但胎兒出生體重會有所下降，也缺乏遠(yuǎn)期療效隨訪。世界衛(wèi)生組織(WHO)建議首個療程激素治療后7 d內(nèi)尚未早產(chǎn)，評估認(rèn)為7 d內(nèi)仍存在早產(chǎn)高風(fēng)險的孕婦可以重復(fù)1個療程的激素治療。妊娠>32周重復(fù)激素治療不會改善預(yù)后，近期和遠(yuǎn)期隨訪研究也未發(fā)現(xiàn)到學(xué)齡期會降低死亡或致殘率。

在中低收入國家進行的一項RCT顯示孕婦接受產(chǎn)前激素治療會增加新生兒病死率和孕婦感染率，該研究中絕大多數(shù)新生兒出生體重>2 kg，這說明產(chǎn)前使用激素時，準(zhǔn)確記錄胎齡、早產(chǎn)風(fēng)險評估和新生兒設(shè)施可及性的重要性。激素作為有效的治療藥物同時卻存在許多潛在的不良反應(yīng)。使用恰當(dāng)可改善預(yù)后，如果使用不當(dāng)，會出現(xiàn)不良反應(yīng)，如胎兒和胎盤發(fā)育受限、腦細(xì)胞凋亡和增加感染風(fēng)險。適當(dāng)?shù)脑绠a(chǎn)風(fēng)險評估和避免早期擇期剖宮產(chǎn)可降低激素使用。給必須早期剖宮產(chǎn)的孕婦使用激素比所有孕婦都使用激素收效更好。

推薦：

1．將妊娠28～30周存在早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦轉(zhuǎn)運到具有診治RDS經(jīng)驗的圍產(chǎn)中心(C1)。

2．對所有妊娠<34周存在早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦應(yīng)給予單療程產(chǎn)前激素治療(A1)。

3．對妊娠32～34周再次出現(xiàn)早產(chǎn)征象，如果距第1個療程產(chǎn)前激素治療超過1～2周，可給予重復(fù)1個療程激素治療(A2)。

4．對妊娠<39周必須剖宮產(chǎn)的孕婦也應(yīng)考慮產(chǎn)前激素治療(B2)。但早期剖宮產(chǎn)需要有明確的指征，妊娠<39周不應(yīng)擇期剖宮產(chǎn)。

5．對存在早產(chǎn)風(fēng)險的晚期早產(chǎn)孕婦在排除絨毛膜羊膜炎后可考慮給予1個療程產(chǎn)前激素治療(C2)。

6．對先兆早產(chǎn)的孕婦進行宮頸長度測量和胎兒纖維連接蛋白含量測定，可避免不必要的住院、使用保胎藥和(或)產(chǎn)前使用激素(B2)。

7．對極早產(chǎn)孕婦應(yīng)考慮短期保胎藥治療，以爭取時間完成1個療程產(chǎn)前激素治療和(或)將孕婦安全轉(zhuǎn)運到圍產(chǎn)中心(B1)。

二、產(chǎn)房復(fù)蘇

雖然努力自主呼吸，RDS新生兒無法維持肺泡擴張，因此產(chǎn)房過渡期的支持主要是為了'穩(wěn)定'而不是'復(fù)蘇' 。2015年歐洲新生兒復(fù)蘇指南強調(diào)，在新生兒生后即刻的評估和支持，包括必要的生命支持，都應(yīng)采用最新有循證依據(jù)的方法。復(fù)蘇課程更關(guān)注繼發(fā)于缺氧的呼吸暫停，觀察胸廓起伏證實肺膨脹，膚色紅潤證明新生兒情況良好。但對RDS早產(chǎn)兒，需要轉(zhuǎn)換思路，允許患兒緩慢過渡，盡可能減少會導(dǎo)致?lián)p傷的干預(yù)。

臍帶結(jié)扎時間很重要。胎羊動物實驗提示肺泡擴張前鉗夾臍帶會導(dǎo)致急性左心室輸出量暫時性減少。在肺泡擴張和左心房血流建立后鉗夾臍帶可以在血壓無波動的情況下平穩(wěn)過渡。RCT顯示促進胎盤－胎兒輸血可使新生兒血紅細(xì)胞壓積升高，暫時性血壓升高，減少血管活性藥物使用，降低腦室內(nèi)出血發(fā)生率。除延遲鉗夾臍帶外，早產(chǎn)兒也可以擠壓臍帶血，特別在剖宮產(chǎn)或緊急情況下，但其安全性仍不確定，這兩種方法尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪。由于研究多在超早產(chǎn)兒中進行且缺乏遠(yuǎn)期隨訪，延遲鉗夾臍帶也受到質(zhì)疑，一項對出生胎齡<32周單胎早產(chǎn)兒的研究提示住院期間預(yù)后無差別，但可改善18月齡神經(jīng)發(fā)育預(yù)后。澳大利亞一項關(guān)于胎盤輸血的研究正在進行，比較1 600例胎齡<30周早產(chǎn)兒生后立即鉗夾臍帶與延遲鉗夾臍帶60 s的差別，有望提供更確切的答案。早產(chǎn)兒生后應(yīng)包裹在干凈的塑料薄膜中或置于遠(yuǎn)紅外保暖臺以維持體溫。

穩(wěn)定RDS早產(chǎn)兒需要在空氣氧氣混合儀下使用適當(dāng)FiO₂實現(xiàn)肺膨脹?？諝鈴?fù)蘇在降低足月兒病死率方面優(yōu)于氧氣復(fù)蘇，100%純氧對早產(chǎn)兒是有害的，會增加氧化應(yīng)激。通過脈搏血氧儀監(jiān)測右手血氧飽和度(TcSO₂)發(fā)現(xiàn)超低出生體重兒生后10 min需要0.30～0.40氧氣維持正常TcSO₂。為了減少氧化應(yīng)激，初始FiO₂低一些，之后逐步提高，要優(yōu)于初始氧濃度高，之后逐步降低，對于絕大部分早產(chǎn)兒用0.21氧可能太低，一般需要0.30的氧氣，進一步的研究還在繼續(xù)。為了在生后就提供有效可監(jiān)測的CPAP，T組合復(fù)蘇裝置比自充氣麻醉氣囊更好。CPAP使用前不需要常規(guī)清理氣道，穩(wěn)定過程中，可通過面罩或鼻塞進行CPAP。存在自主呼吸的早產(chǎn)兒建議使用CPAP，并不推薦常規(guī)使用正壓通氣以避免肺損傷。對呼吸暫?；蛐膭舆^緩患兒可進行溫和的正壓通氣，持續(xù)肺膨脹并不明顯優(yōu)于間歇正壓通氣。僅有少部分患兒需要氣管插管復(fù)蘇，如需要插管，可以使用PS。

推薦：

1．盡可能延遲鉗夾臍帶至少60 s，促進胎盤－胎兒輸血(B1)。如果不能延遲鉗夾臍帶，可以擠壓臍帶血替代(B2)。

2．復(fù)蘇時應(yīng)使用空氣氧氣混合儀控制FiO₂。生后初始FiO₂在出生胎齡<28周早產(chǎn)兒為0.30，出生胎齡28～31周早產(chǎn)兒為0.21～0.30，應(yīng)在脈搏血氧儀監(jiān)測下調(diào)整FiO₂(B2)。

3．對存在自主呼吸者可使用面罩或鼻塞CPAP，壓力至少6 cmH₂O(1 cmH₂O＝0.098 kPa)(A1)。如持續(xù)呼吸暫?；蛐膭舆^緩需使用20～25 cmH₂O吸氣峰壓進行溫和的氣道正壓肺膨脹(B1)。

4．氣管插管僅用于經(jīng)面罩正壓通氣無效者(A1)。對需要插管維持生命體征穩(wěn)定者可予PS治療(B1)。

5．產(chǎn)房復(fù)蘇時應(yīng)將胎齡<28周早產(chǎn)兒包裹在塑料薄膜中或置于遠(yuǎn)紅外輻射保暖臺，減少低體溫風(fēng)險(A1)。

三、PS治療

2013年已達成共識，由于產(chǎn)前使用激素，生后使用無創(chuàng)呼吸支持，并無指征進行預(yù)防性PS治療。推薦早產(chǎn)兒生后先使用CPAP，如有RDS癥狀早期選擇性使用PS的策略，但對需要插管維持生命體征穩(wěn)定的患兒可予PS治療。最終目標(biāo)是盡可能避免機械通氣或縮短機械通氣時間，必須使用PS時，盡可能在RDS病程早期使用。如果有RDS癥狀，F(xiàn)iO₂>0.30才能維持正常TcSO₂，推薦插管－PS－拔管－CPAP(INSURE)技術(shù)予PS治療。

1．PS使用方法：

PS治療需要有經(jīng)驗的臨床團隊，熟悉新生兒氣管插管和機械通氣。目前多數(shù)臨床研究是通過氣管插管快速滴入PS，隨后手動通氣或機械通氣使藥物更好分布，然后持續(xù)機械通氣，自主呼吸恢復(fù)的患兒采用INSURE，立即(或早期)拔管使用CPAP。INSURE技術(shù)可以減少肺損傷，2013版RDS指南推薦該技術(shù)。氣管插管時使用鎮(zhèn)靜劑尚有爭議。多項研究在探索不使用氣管插管給予PS是否可以改善預(yù)后，避免任何正壓通氣。有兩個相似的研究，不是傳統(tǒng)氣管插管，使用細(xì)的導(dǎo)管給PS。第一個方法稱為LISA(侵入性較小的PS使用)，在CPAP下使用喉鏡和Magill鉗將細(xì)軟導(dǎo)管置于氣管內(nèi)，已在歐洲廣泛使用。第二個方法稱為MIST(微創(chuàng)PS使用)，在CPAP下使用細(xì)血管導(dǎo)管，因為導(dǎo)管較硬，可以在直接喉鏡下不使用鉗子將導(dǎo)管置于氣管內(nèi)。這兩種方法均希望在CPAP下維持自主呼吸，PS在幾分鐘內(nèi)緩慢注入，不需要球囊加壓。這兩種方法與傳統(tǒng)氣管插管，PS使用后接機械通氣進行比較：德國新生兒協(xié)作網(wǎng)大型隊列研究顯示LISA方法可減少機械通氣，降低BPD發(fā)生率。對出生胎齡23～27周超早產(chǎn)兒的隨機非盲法研究顯示使用LISA并不會提高非BPD患兒生存率，但LISA組可減少機械通氣，減少氣胸和嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生率。但干預(yù)組75%患兒最終需要機械通氣，同時低血氧飽和度次數(shù)明顯高于對照組。有一項研究直接與INSURE比較，提示新方法可改善預(yù)后，但納入Meta分析重新分析數(shù)據(jù)后未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，因此對新方法尚未定論。霧化使用PS尚在研究中，不推薦常規(guī)使用。

2．PS類型：

動物來源(既往稱為天然型)PS磷脂純度高，在降低肺氣漏發(fā)生率和病死率方面優(yōu)于人工合成制劑(無蛋白)。Lucinactant是新一代人工合成PS，含有西那普肽，這是一種蛋白類似物，模擬表面活性蛋白(SP)－B活性，性能優(yōu)于無蛋白的人工合成PS，但未證實優(yōu)于動物來源PS。含有SP－B和C類似物的人工合成PS尚處于臨床試驗階段。不同動物來源PS療效不同。治療RDS時，豬PS(固爾蘇，意大利凱西) 200 mg/kg較牛PS(貝拉康坦，美國羅斯)100 mg/kg或豬PS 100 mg/kg在提高存活率方面更具優(yōu)勢，但不清楚是劑量效應(yīng)還是制劑不同所致。

3．PS使用時機：

有RDS風(fēng)險新生兒應(yīng)在生后立即使用CPAP，并盡可能持續(xù)使用CPAP以避免氣管插管。如果RDS進展需要使用PS，越早越好，采用INSURE技術(shù)，可以減少氣漏或最大程度避免機械通氣。但是預(yù)防性INSURE技術(shù)并不優(yōu)于單獨使用CPAP。既往指南建議極早產(chǎn)兒FiO₂>0.30，更不成熟早產(chǎn)兒FiO₂>0.40須使用PS，這是基于在CPAP未廣泛使用年代進行的比較PS早期與晚期使用的臨床研究得出的結(jié)論。最近研究證實生后2 h CPAP下FiO₂>0.30可預(yù)測生后6 h CPAP失敗，CPAP失敗患兒預(yù)后較差。因此減少CPAP失敗的干預(yù)措施成為爭論的焦點，例如通過微創(chuàng)方式早期使用PS避免肺損傷。通過檢測內(nèi)源性PS，例如胃液內(nèi)板層小體計數(shù)，可幫助決定哪些患兒需要使用PS，但需要有經(jīng)驗的實驗員快速檢測，很難推廣應(yīng)用。有時需要重復(fù)使用PS。無創(chuàng)通氣廣泛使用前進行的RCT顯示多次使用PS可降低肺氣漏發(fā)生率，但這在提倡早期使用CPAP的年代可能不再正確。首劑使用200 mg/kg豬PS可以減少再次使用的需要?？啥啻尾捎肐NSURE技術(shù)，并未發(fā)現(xiàn)影響預(yù)后。依據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和血氣分析結(jié)果幫助預(yù)測INSURE失敗，從而合理確定需要繼續(xù)機械通氣的患兒。

推薦：

1．對RDS患兒應(yīng)使用天然型PS(A1)。

2．PS早期治療應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)化的使用方法，但對生后需要氣管插管穩(wěn)定時可以在產(chǎn)房使用PS(B1)。

3．對RDS患兒應(yīng)盡早PS治療。推薦方案為出生胎齡<26周者FiO₂>0.30，出生胎齡>26周者FiO₂>0.40時可給PS治療(B2)。

4．豬PS首劑200 mg/kg治療RDS效果優(yōu)于100 mg/kg豬PS或牛PS(A1)。

5．CPAP治療失敗者考慮使用INSURE技術(shù)(A2)。

6．有自主呼吸者可使用LISA或MIST技術(shù)替代INSURE技術(shù)(B2)。

7．如存在RDS病情進展證據(jù)，如持續(xù)需氧或機械通氣，可給第2次，甚至第3次PS治療(A1)。

四、復(fù)蘇穩(wěn)定后的氧療

過去10年，大量研究致力于探究早產(chǎn)兒最佳目標(biāo)TcSO₂，希望在避免過度氧療發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)與持續(xù)輕度的低氧血癥增加病死率、NEC或其他不良神經(jīng)發(fā)育預(yù)后之間尋求平衡。新生兒血氧飽和度前瞻性Meta分析協(xié)作組(NeOProM)整合了不同國家5個相似研究設(shè)計的大型隨機臨床研究，采用前瞻性Meta分析更有力地發(fā)現(xiàn)預(yù)后如病死率方面微小但重要的差別。每個研究均比較目標(biāo)TcSO₂低值(0.85～0.89)與高值(0.91～0.95)的差別。美國SUPPORT研究最先完成，發(fā)現(xiàn)低TcSO₂組存活患兒ROP發(fā)生率降低一半，但總體病死率上升4%。這些數(shù)據(jù)和當(dāng)時英國、澳大利亞BOOST－Ⅱ研究數(shù)據(jù)進行了中期Meta分析，證實低TcSO₂組病死率上升，英國、澳大利亞或新西蘭的試驗被叫停。加拿大COT研究顯示兩組在死亡和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)殘疾或ROP發(fā)生率方面無明顯差別。英國、澳大利亞和新西蘭BOOST－Ⅱ試驗顯示低TcSO₂組病死率上升。2014年對所有可及數(shù)據(jù)Meta分析進一步強調(diào)了最佳目標(biāo)TcSO₂的不確定性。整合5個研究數(shù)據(jù)顯示兩組24月齡時病死率或致殘率方面無差別，但限制用氧組出院前病死率增加。兩組ROP發(fā)生率相似，低TcSO₂組NEC發(fā)生率增多。2016年最新NeOPromM Meta分析證實了低TcSO₂組(0.85～0.89)與增加死亡風(fēng)險明顯相關(guān)，但兩組在18～24月齡時致殘率無差別。低TcSO₂不會降低導(dǎo)致死亡的BPD或嚴(yán)重視力損害發(fā)生率，增加需要手術(shù)或NEC發(fā)生率。因此，目前證據(jù)建議TcSO₂維持在0.90～0.94優(yōu)于0.85～0.89，但最理想的TcSO₂仍不明確。

將TcSO₂維持在目標(biāo)范圍內(nèi)十分重要。如果報警范圍設(shè)置過小會增加報警次數(shù)、增加護士疲憊和存在TcSO₂潛在較大的波動，如果設(shè)置范圍過大，患兒TcSO₂有可能長期在理想范圍外。即使在最好的醫(yī)學(xué)中心，許多患兒經(jīng)常處于目標(biāo)TcSO₂范圍外，高氧比低氧更常見。COT研究的二次分析發(fā)現(xiàn)持續(xù)低氧血癥(TcSO₂<0.80持續(xù)>1 min)與后期死亡或神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后相關(guān)。伺服控制的給氧方式有希望讓患兒更長時間處于目標(biāo)范圍內(nèi)，但尚未見相關(guān)研究顯示可以改善預(yù)后。

推薦：

1．吸氧早產(chǎn)兒TcSO₂應(yīng)控制在0.90～0.94(B2)。

2．為實現(xiàn)這一目標(biāo)，TcSO₂報警設(shè)置范圍應(yīng)為0.89和0.95(D2)。

五、無創(chuàng)呼吸支持

無創(chuàng)呼吸支持是存在呼吸問題早產(chǎn)兒的最佳呼吸支持手段，包括CPAP、經(jīng)鼻間歇正壓通氣(NIPPV)及濕化高流量鼻導(dǎo)管通氣(HF)。這些通氣方式對肺損傷較小，如果病情允許，可取代機械通氣用于RDS治療。無創(chuàng)呼吸支持通常在機械通氣撤離后使用，早期RCT顯示CPAP替代頭罩吸氧可以避免再次插管，早期CPAP是最常使用的無創(chuàng)呼吸支持。近期研究顯示生后早期使用CPAP比常規(guī)插管或預(yù)防性PS使用更能避免肺損傷，當(dāng)然判斷何種情況下不能單獨使用CPAP十分重要。理論上肺膨脹壓有許多益處，包括開放上氣道，維持肺膨脹，避免呼氣末肺泡萎陷，可促進內(nèi)源性PS釋放。不同設(shè)備提供的CPAP壓力并無不同，但與機器相連的導(dǎo)管十分重要。在產(chǎn)房可通過口咽導(dǎo)管使用CPAP，替代面罩CPAP，不需要雙手幫助復(fù)蘇。在NICU雙鼻導(dǎo)管優(yōu)于單鼻導(dǎo)管，一項小型研究建議鼻面罩是保證CPAP成功的關(guān)鍵。

雙水平CPAP是CPAP衍變而來或低壓NIPPV，吸氣相和呼氣相的壓力變化較小。通常使用CPAP流量發(fā)生裝置實現(xiàn)，產(chǎn)生的吸氣峰壓在9～11 cmH₂O，可以通過腹部壓力傳感器進行同步。尚不清楚這是否相當(dāng)于改變潮氣量或只是單純提高CPAP壓力水平。雖然這個模式越來越流行，但它是否明顯優(yōu)于CPAP仍證據(jù)不足。

在許多中心，NIPPV作為一線或二線呼吸支持手段，通過鼻導(dǎo)管使用呼吸機提供類似機械通氣的吸氣峰壓，可同步或不同步。NIPPV可降低拔管失敗率，但并不能減少BPD發(fā)生率。由于CPAP存在較大漏氣，通過流量傳感器進行有效同步仍具有挑戰(zhàn)性，非同步NIPPV是否有效尚不清楚。一項大型國際多中心臨床NIPPV RCT，納入1 009例出生體重<1 000 g早產(chǎn)兒，未規(guī)定NIPPV參數(shù)，結(jié)果顯示NIPPV組與CPAP組之間BPD發(fā)生率無顯著差異。NIPPV研究的二次分析也顯示NIPPV組比雙水平CPAP組在BPD發(fā)生率或死亡率方面無差別。

自2013版RDS指南發(fā)布以來，加熱加濕的高流量鼻導(dǎo)管通氣(HFNC)作為CPAP的替代，越來越流行。對15個比較HFNC與其他無創(chuàng)通氣模式的研究進行Meta分析證實，兩組撤機失敗率和BPD發(fā)生率相當(dāng)，但對于超早產(chǎn)兒相關(guān)數(shù)據(jù)仍不夠多，治療失敗的可信區(qū)間和異質(zhì)性較寬。HFNC可能的作用機制是沖刷出鼻咽部的CO₂，同時高流量也可產(chǎn)生額外的未定量的CPAP。通常使用4.0～8.0 L/min流量，依據(jù)FiO₂水平和呼吸做功降低流量。也有研究將HFNC作為產(chǎn)房首選的呼吸支持模式，比較HFNC與CPAP的研究結(jié)果尚未發(fā)布。

推薦：

1．對于所有RDS高危新生兒，例如出生胎齡<30周而無需插管復(fù)蘇的患兒，應(yīng)在生后立即使用CPAP(A1)。

2．CPAP設(shè)備并不重要，但應(yīng)使用較短的雙鼻孔塞或面罩，起始壓力設(shè)6～8 cmH₂O(A2)，之后根據(jù)病情變化、氧合和灌注情況調(diào)整(D2)。

3．CPAP聯(lián)合早期PS治療是RDS最佳治療方案(A1)。

4．呼吸機提供的同步NIPPV相比雙水平CPAP，可降低拔管失敗率，但不具備遠(yuǎn)期優(yōu)勢，如降低BPD發(fā)生率(B2)。

5．HFNC可以用在撤離呼吸后降級呼吸治療階段替代CPAP(B2)。

六、機械通氣策略

盡管通過無創(chuàng)通氣可避免早產(chǎn)兒肺損傷，但仍有一半RDS早產(chǎn)兒無創(chuàng)通氣失敗，需要氣管插管機械通氣。機械通氣目的是保持可以'接受'的血氣，并盡可能減少肺損傷、低碳酸血癥和血流動力學(xué)紊亂。機械通氣原理是通過肺膨脹復(fù)張肺，在設(shè)定的壓力下均衡分布潮氣量，避免肺不張和過度充氣，在最低氧氣需求下實現(xiàn)最優(yōu)肺容量。過度通氣增加氣漏風(fēng)險如氣胸和肺間質(zhì)氣腫。但如果壓力過低，呼氣相反復(fù)肺不張，會導(dǎo)致炎癥?，F(xiàn)代新生兒呼吸機可提供多種通氣模式，其中壓力限制通氣(PLV)和容量目標(biāo)通氣(VTV)較常用。壓力限制通氣模式使用相對簡單，在氣管插管周圍漏氣較大時仍能使用，但當(dāng)肺液清除或PS使用后，肺順應(yīng)性快速改善會導(dǎo)致潮氣量急劇增加。潮氣量過高會導(dǎo)致肺損傷和低碳酸血癥，繼而導(dǎo)致腦損傷，如腦室周圍白質(zhì)軟化或腦室內(nèi)出血。反之，如肺順應(yīng)性下降潮氣量不夠，會導(dǎo)致潮氣量分布不均，呼吸做功增加，患兒激惹和高碳酸血癥。VTV模式使得潮氣量變化較小，當(dāng)肺順應(yīng)性改善后可實時下調(diào)壓力。VTV相比PLV可以降低BPD發(fā)生率或病死率，降低顱內(nèi)出血發(fā)生率和縮短機械通氣時間。VTV潮氣量初始設(shè)定為5 ml/kg，PLV根據(jù)胸廓運動設(shè)置初始吸氣峰壓，然后評估呼吸運動和氣體交換情況調(diào)整參數(shù)。隨著日齡增加，機械通氣所需的潮氣量也會增加。通過設(shè)置合適的呼氣末正壓(PEEP)實現(xiàn)'開放肺' ，并根據(jù)肺生物物理特性調(diào)整PEEP。為找到常頻機械通氣最佳PEEP，每次調(diào)高PEEP后都要根據(jù)患兒FiO₂和PaCO₂變化進行評估。RDS治療中肺順應(yīng)性是動態(tài)變化的，特別在PS治療后，因此需要個性化調(diào)整呼吸機參數(shù)。

如果需要高壓力實現(xiàn)肺膨脹，可考慮使用高頻振蕩通氣(HFOV)取代常頻通氣。HFOV通過持續(xù)肺擴張壓(CDP)使肺始終保持最佳擴張狀態(tài)。肺復(fù)張后下調(diào)氣道壓力過程中，出現(xiàn)血氧飽和度不佳時的閉合壓力基礎(chǔ)上增加1～2 cmH₂O就是HFOV最佳持續(xù)肺擴張壓。HFOV與PLV的RCT Meta分析顯示，HFOV可降低BPD發(fā)生率，但增加氣漏發(fā)生率。盡管大部分研究在神經(jīng)發(fā)育預(yù)后方面無差異，但近期一個RCT遠(yuǎn)期隨訪顯示HFOV組在11～14歲時小氣道功能更佳。

如果機械通氣患兒在PS治療后出現(xiàn)病情惡化，或增加平均氣道壓后FiO₂需要進一步增加，應(yīng)考慮肺過度通氣。機械通氣下低碳酸血癥和嚴(yán)重高碳酸血癥會導(dǎo)致BPD、腦室周圍白質(zhì)軟化和腦室內(nèi)出血，應(yīng)避免發(fā)生。達到滿意的氣體交換并出現(xiàn)自主呼吸時應(yīng)立即降低呼吸機參數(shù)。RDS患兒使用PS后病情會迅速改善，可以快速下調(diào)參數(shù)，盡早拔管改為CPAP。如臨床評估安全，在低呼吸機參數(shù)下血氣分析結(jié)果在可接受范圍時，即使是最不成熟的早產(chǎn)兒也鼓勵盡早拔管。常頻通氣模式平均氣道壓力7～8 cmH₂O或HFOV持續(xù)肺擴張壓8～9 cmH₂O時一般能成功拔管。對于極早產(chǎn)兒，延長一段時間低頻率機械通氣并不能提高拔管成功率。拔管后改為相對較高的CPAP壓力(7～9 cmH₂O)，會增加拔管成功率。

目前有許多策略專門用于提高無創(chuàng)通氣成功率，縮短機械通氣時間，這些策略包括咖啡因治療、可允許性高碳酸血癥及出生后激素治療。

七、咖啡因治療

2010版RDS指南已推薦咖啡因治療作為新生兒呼吸治療的重要部分?？Х纫蛑委熢绠a(chǎn)兒呼吸暫停研究(CAP)顯示咖啡因有利于早期拔管，顯著降低BPD發(fā)生率，隨訪至18月齡發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)殘疾發(fā)生率降低。強烈建議在RDS撤機時使用咖啡因，無創(chuàng)通氣下為了減少呼吸暫停風(fēng)險也推薦使用。近期大型隊列研究支持早期使用咖啡因在改善預(yù)后如BPD發(fā)生方面優(yōu)于晚期使用，雖然缺乏RCT，但考慮到安全性，還是推薦咖啡因作為常規(guī)治療的一部分以減少機械通氣。枸櫞酸咖啡因常規(guī)劑量是負(fù)荷量20 mg/kg，維持量5～10 mg/kg。一些研究建議增加劑量可進一步降低拔管失敗率，但容易發(fā)生心動過速。

參考文獻（略）