以糖尿病為主訴入院的Werner綜合征
1例并文獻復(fù)習(xí)
1 病例報告
患者，男，36歲，以“發(fā)現(xiàn)血糖升高7個月”為主訴入院，緣于入院前7個月檢查發(fā)現(xiàn)空腹靜脈血糖6.9mmol/L，無口干、多飲、多尿，無多食、消瘦，未進一步診治，未監(jiān)測血糖。入院前2個月因“腦梗死”于外院查空腹靜脈血糖6.36mmol/L，糖化血紅蛋白6.8%，行OGTT試驗：空腹靜脈血糖6.01mmol/L，2小時靜脈血糖18.78mmol/L，空腹C肽：2.53ng/ml，2小時C肽：3.81ng/ml，空腹胰島素：19.6uu/ml，2小時胰島素：28.1uu/ml，診斷為“2型糖尿病”，予“阿卡波糖”降糖，血糖控制于4.7~6.8mmol/L，為進一步診治就診我院。發(fā)病以來，精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常，體重2個月內(nèi)降低7kg。7年前因“雙眼白內(nèi)障”于外院行“雙眼人工晶體植入術(shù)”。3年前因“左足胼胝、右足雞眼”反復(fù)就診于外院行“冷凍、紅光治療、皰液抽取術(shù)”，未見明顯好轉(zhuǎn)。2個月前因“急性腦梗塞（右側(cè)基底節(jié)、半卵圓區(qū)）” 就診于“武夷山市立醫(yī)院”，脫水降顱壓、清除腦自由基、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后好轉(zhuǎn)。2個月前住院期間發(fā)現(xiàn)有“高血壓病”、“高血壓性心臟病”、“高甘油三酯血癥”、“甲狀腺功能減退癥”、“腦膜瘤待排（頂部大腦廉旁）”、“腦萎縮”、“ 多發(fā)腔隙性腦梗塞”、“輕度腦動脈粥樣硬化性改變”、“乙肝表面病毒攜帶”，并對癥治療。足月順產(chǎn)，出生時無產(chǎn)傷、窒息史。30歲結(jié)婚，夫妻不和睦，30歲離婚，未再婚，未育。父母健在，父母近親結(jié)婚，父親身高167cm，母親身高155cm，1兄，1弟，兄長健在，弟弟“乙肝病毒攜帶者”，姑姑有“腦卒中”病史，已故。
體格檢查：體溫36.6℃；脈搏50次／分；呼吸20次／分；血壓136／70mmHg；身高153cm；體重42kg；上部量81cm ；下部量72cm；腰圍66.0cm；指間距149cm ；BMI 17.94kg/m2。神志清楚，智力正常(蒙特利爾認(rèn)知評估量表得分28分), 聲音高調(diào), 面容衰老，散在白發(fā)，皮膚顏色較深，四肢皮膚變薄，皮下脂肪萎縮，皮膚粗糙。雙側(cè)甲狀腺未及腫大。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，無心包摩擦音。周圍血管征陰性。腹壁柔軟，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，肝、脾臟肋下未觸及，腸鳴音4次/分。外生殖器：陰莖長約7.5cm，周徑約8.5cm，雙側(cè)睪丸體積約10ml。四肢纖細(xì)，雙手掌及雙足底多處脫屑、角質(zhì)化，雙側(cè)杵狀指、扁平足。雙足外側(cè)中部各有一結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，右足結(jié)節(jié)大小約2cm*1cm，無破潰，左足結(jié)節(jié)大小約2cm*2cm，伴有皮膚破潰、觸痛。右側(cè)足背動脈搏動尚可，左側(cè)足背動脈搏動欠佳。右側(cè)鼻唇溝稍淺，咽反射較差，左側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)。四肢肌張力、肌力正常對稱，腹壁反射存在，四肢腱反射正常對稱，病理征、腦膜刺激征未引出。
輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化、Dic 血凝、NT-ProBNP、肌鈣蛋白I、免疫球蛋白G、C-反應(yīng)蛋白、血沉、自身抗體全套、ANCA正常。乙肝兩對半：乙肝表面抗體（ ），乙肝核心抗體（ ），余正常。戊肝抗體IgM ( )，戊肝抗體IgG ( )。甲肝抗體IgM 陰性。自身免疫肝病全套正常。糖化血紅蛋白 5.8%（正常范圍4.0%~6.5%）。胰島素(空腹)In 7.18mU/L（2.6~24.9）， C-肽(空腹) 2.03μg/L（1.1~4.4）。糖尿病自身抗體陰性。性激素FSH 5.44IU/L（1.27~19.26），LH 1.80IU/L（1.25~8.62），PRL 7.10ng/ml（2.64~13.13），雌二醇E2 62.00pg/ml（20~47），睪酮T 7.28nmol/L（6.07~27.24），硫酸脫氫表雄酮 214.10μg/dL（106~464）。甲功：TSH 2.73mIU/L（0.27~4.20）， FT3 4.40pmol/L（3.1~6.8）， FT4 12.69pmol/L（12.0~22.0）。促腎上腺皮質(zhì)激素 17.12pg/ml（7.2~63.6），皮質(zhì)醇-8Am. 261.90nmol/L（240~680），-4Pm. 201.80nmol/L（≤276，24小時尿皮質(zhì)醇 21.97nmol/24h（58.0~395.0）。24小時尿香草苦杏仁酸 33.59μmol/24h（9.7~68.6）。醛固酮/腎素：臥位5.8 立位3.2。骨質(zhì)疏松五項：β-膠原特殊序列 0.870ng/ml（0.00~0.584），余正常。心電圖：1心動過緩伴不齊；2左心室綜合高電壓。甲狀腺彩超：1甲狀腺體積小，甲減？； 2甲狀腺右側(cè)葉多發(fā)小結(jié)節(jié)。雙下肢動脈彩超：雙下肢動脈內(nèi)中膜增厚內(nèi)膜下廣泛鈣化斑形成，左側(cè)足背動脈流速減低。心臟彩超：室間隔增厚、左室舒張功能減低。全腹彩超：1餐后膽囊；2右腎小結(jié)晶；3前列腺增大伴結(jié)石；4肝、胰腺及腹膜后所見部分、脾、左腎、雙輸尿管、膀胱未見明顯占位性病變；5腹主動脈所見部分未見明顯異常。頭顱MRI MRA（武夷山市立醫(yī)院）：①右側(cè)基底節(jié)、半卵圓區(qū)急性腦梗塞；②多發(fā)腔隙性腦梗塞，部分變性、軟化，腦萎縮改變；③輕度腦動脈粥樣硬化性改變；④頂部大腦廉旁異常信號兆（腦膜瘤待排）。基因檢測證實Werner綜合征。
2 Werner綜合征的臨床研究
Werner綜合征（Werner syndrome，WS）是一種典型的早老綜合征，是編碼DNA解旋酶RecQ家族成員的WRN基因無效突變而導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳疾病，以早衰為主要特點的多種臨床表現(xiàn)。發(fā)病率極低。目前尚無有效治療方案。
發(fā)病率：WS是一種罕見的疾病，最初是由德國醫(yī)學(xué)生Otto Werner描述的。目前為止，全球共有1300多例Werner綜合征報道，發(fā)病率約1/100萬~1/1000萬，日本的發(fā)病率最高，約為1/10萬，與近親結(jié)婚關(guān)系緊密。在中國知網(wǎng)檢索“Werner 綜合征”，至2016年10月份為止，中國人WS病例報道僅有13例，其中11例是臨床診斷，2例是分子診斷。
臨床表現(xiàn)：WS臨床以過早衰老為主要特點，主要表現(xiàn)在結(jié)締組織系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)，并且癥狀出現(xiàn)具有一定的順序。青春期-成年期起病，此前發(fā)育普遍正常，首發(fā)癥狀往往是生長高峰的缺乏，成年后身材矮小。20~30歲，絕大多數(shù)患者行雙眼白內(nèi)障手術(shù)。30歲之前，開始表現(xiàn)為衰老外貌，包括皮膚萎縮、皮下脂肪丟失、頭發(fā)灰白及脫發(fā)。40~50歲，出現(xiàn)一系列老齡相關(guān)性疾病，如2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、性功能減退癥、動脈粥樣硬化癥及惡性腫瘤。診斷性病征是跟腱或者肘部無痛性深潰瘍，其與廣泛皮下鈣化相關(guān)，并常導(dǎo)致下肢或者足截肢。常伴隨的癥狀有高調(diào)聲嘶、“小鳥樣”面容，纖細(xì)四肢、向心性肥胖、扁平足等。WS患者平均壽命54歲，最常見的死因是惡性腫瘤、心肌梗死。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)前比較認(rèn)可的WS診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下兩種，分別由Werner國際注冊網(wǎng)站、日本注冊網(wǎng)提供的標(biāo)準(zhǔn)。Werner國際注冊網(wǎng)站提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）主要癥狀及體征（10歲起?。孩匐p眼白內(nèi)障；②特征性皮膚改變（皮膚變緊、皮膚萎縮、色素改變、潰瘍、角化過度、局部皮下萎縮）；③身材矮?。虎芨改附H婚配(3代以內(nèi)表親)或受累同胞；⑤白發(fā)早現(xiàn)和（或）發(fā)稀；2）次要癥狀及體征：①糖尿??；②性腺功能減退（第二性征缺乏、生育能力減退、睪丸或卵巢萎縮）；③遠(yuǎn)端指（趾）骨骨硬化；④軟組織鈣化；⑤早發(fā)動脈粥樣硬化 (如心肌梗死)；⑥間質(zhì)腫瘤，罕見的惡性腫瘤或多發(fā)惡性腫瘤；⑦聲音改變(聲嘶，高調(diào))；⑧扁平足。確診標(biāo)準(zhǔn)：所有主要癥狀及體征 兩個次要癥狀及體征；擬診標(biāo)準(zhǔn)：前3個主要癥狀及體征 任意2個次要癥狀及體征；疑診標(biāo)準(zhǔn)：白內(nèi)障或皮膚改變 任意4個次要癥狀及體征；排除標(biāo)準(zhǔn)：癥狀及體征在青春期出現(xiàn)（除了身材矮?。Ｈ毡咀跃W(wǎng)提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）主要癥狀及體征（起病年齡10-40歲）：①頭發(fā)早衰樣改變（白發(fā)、禿頭等）；②雙眼白內(nèi)障；③皮膚改變，難治性皮膚潰瘍（皮膚萎縮、皮膚變緊、雞眼、胼胝）；④軟組織鈣化（跟腱等）；⑤“小鳥樣”面容；⑥聲音異常（聲嘶，高調(diào)）；2）次要癥狀及體征：①血糖、血脂代謝異常；②骨骼變形和異常（如骨質(zhì)疏松）；③惡性腫瘤（非上皮性腫瘤、甲狀腺癌等）；④父母近親結(jié)婚；⑤早發(fā)動脈粥樣硬化（心絞痛、心肌梗死）；⑥性腺功能減退；⑦身材矮小，體重輕；3）基因檢測：①附加條件：無智能障礙，認(rèn)知功能與年齡相匹配；②確診標(biāo)準(zhǔn)：存在所有癥狀及體征或基因突變 至少3條主要癥狀及體征；③疑診標(biāo)準(zhǔn)：2條以上主要癥狀及體征或1-2條主要癥狀體征 次要癥狀及體征。
發(fā)病機制：Werner綜合征是WRN基因突變引起的常染色體隱性遺傳性疾病。WRN基因定位于8號染色體（8p12），全長150kb，包括35個外顯子，CDNA編碼1432個氨基酸，組成多功能核酸蛋白質(zhì)（WRN蛋白），WRN蛋白RecQ家族成員，同時具有核酸外切酶和解旋酶功能。過去數(shù)十年的生化及細(xì)胞生物學(xué)的研究證明，WRN蛋白不僅可以修復(fù)端粒，還參與多種DNA代謝過程，包括修復(fù)、重組、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄。迄今為止共發(fā)現(xiàn)有83種不同的基因突變，包括8種已在Werner國際注冊注冊網(wǎng)及或日本登記處確認(rèn)的新突變，但未有文獻發(fā)表，另外75種均有文獻報道。突變包括29種片段插入或缺失，23種剪接突變，23種無義突變，3種基因重組，5種錯義。日本人群最常見的突變類型是c.3139-1G>C，而非日本人群最常見的突變類型是c.1105C>T。WRN基因突變導(dǎo)致的WS臨床綜合征的具體機制尚未闡明。有學(xué)者認(rèn)為，大多數(shù)突變的WRN基因產(chǎn)生截短蛋白，引起蛋白穩(wěn)定性下降、解旋酶活性改變、解旋酶活性消失等。新發(fā)現(xiàn)非典型Werner基因位點說明基因組不穩(wěn)定性是生物學(xué)上老化的主要機制?；谶@些生物學(xué)意義，WS和相關(guān)早衰綜合征的基因治療正在研發(fā)中。
治療方法：目前WS尚無治愈方法，臨床上主要是對癥治療、預(yù)防并發(fā)癥、監(jiān)測常見于WS的獲得性疾病。幾種新治療方法正在開發(fā)，這些方法可能直接影響WS疾病的預(yù)后，包括mTOR抑制劑、p38促分裂原活化蛋白激酶選擇性抑制劑、蝦青素、人類誘導(dǎo)多能細(xì)胞（HIPSCS）等。
3 本例患者的診療
本例患者主要特點：1）面容衰老，散在白發(fā)；2）雙眼白內(nèi)障；3）四肢皮膚變薄，皮下脂肪萎縮，左足胼胝、右足雞眼，反復(fù)治療無好轉(zhuǎn)；4）聲音高調(diào)；5） 2型糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓病、甲狀腺功能減退癥；6）頂部大腦廉旁腦膜瘤可能；7）父母近親結(jié)婚；8）多發(fā)動脈粥樣硬化、急性腦梗塞；9）夫妻關(guān)系不和睦；10）身材矮小，體重輕；11）扁平足；12）基因突變：34號外顯子c.4099 T>C，Cys1367Arg位點的突變與缺血性心血管疾病有關(guān)，該位點突變患者的缺血性卒中風(fēng)險較普通人群高；7號外顯子c.666_669 del TATT，純合缺失，未找到相關(guān)文獻報道；4個內(nèi)含子突變純合突變，未明確突變意義。根據(jù)日本注冊網(wǎng)提供的確診標(biāo)準(zhǔn)，患者滿足：1基因突變：34號外顯子，c.4099 T>C，Cys1367Arg，純合突變；2三條主要癥狀及體征：1頭發(fā)早衰樣改變（白發(fā)）；2雙眼白內(nèi)障；3皮膚改變，難治性皮膚潰瘍（皮膚萎縮、皮膚變緊、雞眼、胼胝），故可確定診斷。
Werner 綜合征主要與表現(xiàn)為早老的疾病相鑒別。1肢端早老癥：此病表現(xiàn)為肢端提早出現(xiàn)衰老外貌，表現(xiàn)為皮膚及皮下組織萎縮，伴有斑點狀色素沉著的。較少累及面部、軀干。多見于女孩，出生或出生不久后發(fā)病。2Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS）：HGPS也是一種罕見早老癥，屬于核纖層蛋白病，因HMNA或ZMPSTE24基因突變導(dǎo)致核層纖蛋白受影響。有不同表現(xiàn)型，如心肌病型、脂肪代謝障礙型、肌肉萎縮癥型等。幼年起病，出生時可正常，1歲內(nèi)出現(xiàn)生長遲緩，皮下脂肪丟失，硬皮樣皮膚，具有特征性的面貌，額隆起、無耳垂、突眼、薄唇、小頜畸形。大部分患者在青少年時期死于心腦血管疾病。3Mandibulo-acral dysplasia ( MAD) ：亦是一種早老癥，類似表現(xiàn)為面容早衰、禿頭、手腳皮膚萎縮、身材矮小，特征性表現(xiàn)為下頜骨發(fā)育不全、肢端溶骨癥、顱縫閉合延遲、鎖骨發(fā)育不全、關(guān)節(jié)僵硬等。
入院后主要是針對腦梗死、高血糖、高血壓、動脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退、足胼胝及足雞眼等對癥治療。
