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乳腺粗針穿刺活檢病理診斷難點(diǎn)

 天使愛不愛美麗 2016-11-24

來源:艾迪康病理診斷



粗針活檢病理診斷是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作,診斷的圓滿完成需要依靠影像學(xué)醫(yī)師、病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師的共同協(xié)作,應(yīng)該杜絕任何閉門造車的做法。工作中常遇到的問題和難點(diǎn)包括:鈣化灶、乳頭狀病變、放射狀硬化性病變、肌上皮腫瘤、微腺型腺病、纖維腺瘤與葉狀腫瘤、柱狀細(xì)胞病變、非典型增生與原位癌、穿刺引起的組織病理學(xué)改變。造成診斷困難的原因主要是因?yàn)榻M織有限、破碎,缺少周圍正常對照,個別情況下出現(xiàn)人工假象。




1、鈣化灶的病理診斷

臨床醫(yī)師一定要說明病變是否含有鈣化,鈣化是否包含在活檢組織中。如果有鈣化,要將有鈣化的組織與無鈣化的組織分別提交。與手術(shù)活檢標(biāo)本一樣,如果常規(guī)切片見不到鈣化,要對蠟塊進(jìn)行X線檢查,確認(rèn)鈣化灶后重新切片檢查。對于沒有鈣化的病變不必常規(guī)進(jìn)行標(biāo)本X線檢查。病變活檢的成功與否可以通過影像學(xué)來判斷,但是最終要依靠組織病理學(xué)診斷。


因鈣化實(shí)施活檢時,病理報告應(yīng)該注明組織學(xué)檢查有沒有發(fā)現(xiàn)鈣化,以及所在部位的病變類型。如果粗針活檢標(biāo)本影像學(xué)可見鈣化,而組織學(xué)中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化,要檢測草酸鈣雙折光(weddellite)結(jié)晶。這些結(jié)晶在HE染色中不著色,但是在偏振光下顯示雙折光。草酸鈣結(jié)晶通常位于大汗腺囊腫內(nèi),有時伴有間質(zhì)異物巨細(xì)胞反應(yīng)。


  有時組織切片中找不到乳腺影像學(xué)檢測到的微小鈣化,這可能是在蠟塊切面找平或切片過程中丟失、破碎。事實(shí)上在丟棄的石蠟碎末中,影像學(xué)檢查可以幫助找到鈣化。此外,真空輔助粗針活檢可將鈣化吸入碎渣罐。鈣化消失的其他原因還包括缺少影像學(xué)印證,漏檢草酸鈣結(jié)晶和取材不充分。




2、乳頭狀病變

具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的乳頭狀瘤,若出現(xiàn)間質(zhì)過度增生、上皮增生或兩者均增生會造成乳頭狀結(jié)構(gòu)融合。導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤具有肌上皮細(xì)胞層,肌上皮細(xì)胞分布不均勻,可以局部缺失。功能不活躍的肌上皮細(xì)胞通常平鋪在基底膜上,不容易識別,而增生的肌上皮細(xì)胞呈柱狀或立方形,胞漿透明。需要注意的是,梗死性乳頭狀瘤附近的退變上皮染色較深,粗針活檢容易誤診為癌。有時梗死的乳頭狀瘤也可以保存細(xì)胞角蛋白和p63免疫反應(yīng)性,因此在梗死的乳頭狀腫瘤中檢測出肌上皮細(xì)胞,有助于證明該腫瘤是乳頭狀瘤而不是乳頭狀癌。


  對于沒有非典型增生的乳頭狀瘤是否需要手術(shù)切除存在爭議,由多種因素決定,例如病變大小、活檢后有無腫瘤殘留、乳腺影像學(xué)隨訪的方便程度、有無乳腺癌家族史、患者的顧慮等。最近的研究發(fā)現(xiàn),粗針活檢診斷良性乳頭狀瘤的病變,5%~15%會在切除活檢中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤癌,多數(shù)是導(dǎo)管內(nèi)癌。此外還發(fā)現(xiàn)15%~19%的病例伴有導(dǎo)管非典型增生,因此有人提議對于粗針活檢診斷良性乳頭狀瘤的病變也要實(shí)施手術(shù)切除。對于有非典型增生的乳頭狀瘤或者是影像學(xué)與組織學(xué)不符的乳頭狀病變肯定需要手術(shù)切除。




3、放射狀硬化性病變與小管癌

放射狀硬化性病變(radial sclerosing lesion, RSL)也稱為放射狀瘢痕(radial scar)。最常見于40~60歲的女性,病變一般較小,可以多發(fā)。RSL并不少見,在良性標(biāo)本中檢出率為1.7%~28%。大約10%的RSL在增生導(dǎo)管上皮中發(fā)生局灶壞死。具有這種粉刺樣壞死灶的上皮與病變中的其他增生性上皮相同。RSL中核分裂象和壞死的出現(xiàn)是非典型增生的證據(jù)。在粗針活檢標(biāo)本中,增生性病灶常常分散在多個組織碎片中。注意不要誤診為導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤癌。


RSL主要應(yīng)與小管癌鑒別。粗針活檢標(biāo)本中,小管癌重要的診斷線索是病變腺體浸潤纖維間質(zhì)外的脂肪,值得注意的是這種分布形式也可以發(fā)生在少數(shù)腺病或RSL中。此外,RSL可以并發(fā)乳腺癌。因此,對于RSL病灶>2cm且年齡>50歲者,需要完整切除來全面評價。隨訪研究發(fā)現(xiàn),對于乳腺影像學(xué)發(fā)現(xiàn)而觸診陰性的RSL,如果粗針活檢不伴有非典型增生和原位癌,建議乳腺影像學(xué)隨訪,不做手術(shù)切除。對于可觸及的RSL病變,切除活檢是穩(wěn)妥的。




4、肌上皮瘤

肌上皮或腺肌上皮腫瘤的粗針活檢容易誤診為浸潤癌。當(dāng)考慮到可能是肌上皮或腺肌上皮瘤時,選擇合適的免疫染色有助于解決粗針活檢診斷中的問題。腫瘤性肌上皮細(xì)胞免疫表型有時不同于正常肌上皮細(xì)胞,因?yàn)樗鼈儾灰欢▽λ械臉?biāo)記物產(chǎn)生反應(yīng),要使用一組抗體避免漏檢肌上皮細(xì)胞。



5、腺病和微腺型腺病

腺病可以伴有非典型增生和原位癌(多數(shù)是小葉癌),而且仍然保留了腺病的背景結(jié)構(gòu)和腺體結(jié)構(gòu)??梢酝ㄟ^網(wǎng)狀纖維染色或基底膜、肌上皮細(xì)胞免疫組化染色輔助診斷。值得注意的是基底膜和肌上皮層不連續(xù),并不一定代表腺病中存在浸潤癌。診斷浸潤癌最有力的證據(jù)是發(fā)現(xiàn)浸潤灶擴(kuò)展到腺病外。浸潤癌腺體不伴有肌上皮細(xì)胞?;啄缀趸蛲耆?。浸潤成分的生長形態(tài)一定不同于鄰近的腺病。對于粗針活檢診斷腺病的病例,如果病變的放射影像學(xué)懷疑惡性鈣化,毛刺狀輪廓,伴有復(fù)雜的放射狀硬化性病變或顯著的非典型上皮增生時,建議手術(shù)切除病變區(qū)域以除外伴發(fā)的乳腺癌。


微腺型腺病是一種臨床和病理學(xué)都類似癌的腺體增生性病變,表現(xiàn)為纖維性或脂肪性乳腺間質(zhì)中的浸潤性圓形小腺體增生。腺腔中常見獨(dú)特的、強(qiáng)嗜酸性分泌物。通常為PAS和黏液卡紅陽性,可以發(fā)生鈣化。細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞角蛋白、S-100蛋白、組織蛋白酶D。而細(xì)胞核不表達(dá)雌、孕激素受體和p53蛋白,細(xì)胞膜也不表達(dá)HER2/neu。Eusebi等報告微腺型腺病不表達(dá)大囊腫病囊液蛋白(GCDFP-15)和上皮膜抗原(EMA),因此EMA有助于鑒別微腺型腺病和小管癌,后者常為EMA陽性。小管癌通常由大小不等的棱角形腺體組成,病變具有星芒狀或放射狀外觀,伴有中心硬化和彈性纖維變性(elastosis),而微腺型腺病不具有這些特征。


  偶爾,小管癌腺體呈圓形,具有透明或大汗腺細(xì)胞,與微腺型腺病難以鑒別,尤其是在有限的粗針活檢標(biāo)本。出現(xiàn)這種情況必須仔細(xì)尋找導(dǎo)管內(nèi)癌。如果粗針活檢診斷微腺型腺病,切除活檢是必要的。如果切緣受累,需要再次手術(shù)。




6、纖維腺瘤與葉狀腫瘤

沒有明確的臨床特征能鑒別纖維腺瘤和葉狀腫瘤。如果腫瘤>4cm或者有迅速生長史,傾向于診斷葉狀腫瘤。葉狀腫瘤患者的中位年齡大約為45歲,比纖維腺瘤患者大20歲。葉狀腫瘤很少發(fā)生在兒童和青春期女性。


  在少數(shù)CNB病例中,鑒別非常困難甚至不可能。但二者生物學(xué)特性不同,纖維腺瘤歸類為B2,而葉狀腫瘤歸類為B3。如果樣本具有可疑葉狀腫瘤特征時,建議切除活檢。粗針活檢標(biāo)本提示葉狀腫瘤的特征包括邊界不清、間質(zhì)細(xì)胞豐富、核分裂象和間質(zhì)細(xì)胞非典型性。對于診斷困難的纖維上皮性腫瘤,可以計數(shù)MIB-1(Ki67)免疫組化標(biāo)記指數(shù)。Jacobs等發(fā)現(xiàn)粗針活檢標(biāo)本中纖維腺瘤的Ki67平均指數(shù)是1.6%,明顯低于良性葉狀腫瘤的平均指數(shù)7.2%,其應(yīng)用價值有待于進(jìn)一步證實(shí)。


  纖維腺瘤間質(zhì)常發(fā)生黏液變,粗針活檢可能會誤診為黏液癌。伴有腺病、乳頭狀大汗腺化生、囊腫或上皮鈣化的纖維腺瘤被稱為“復(fù)雜性”纖維腺瘤,這些患者年齡偏大,可見明顯的上皮增生,甚至發(fā)生小葉原位癌和導(dǎo)管內(nèi)癌。




7、柱狀細(xì)胞病變

隨著粗針活檢的廣泛使用,柱狀細(xì)胞病變已成為備受關(guān)注的議題。Lubelsky等報告,乳腺影像學(xué)篩查到鈣化的婦女,粗針活檢發(fā)現(xiàn)21%具有柱狀細(xì)胞病變。柱狀細(xì)胞增生是多灶性病變,可以發(fā)生在雙側(cè)乳腺。最常見于35~50歲的婦女,也見于絕經(jīng)后婦女。柱狀細(xì)胞增生很少形成可觸及的包塊,通常是因?yàn)槿橄儆跋駥W(xué)檢測到鈣化而出現(xiàn)在粗針活檢標(biāo)本中。


  柱狀細(xì)胞病變常常伴有發(fā)腺腔內(nèi)多灶性鈣化。鈣化有兩種類型:結(jié)晶型和骨化型。結(jié)晶型常伴發(fā)于非典型性較輕的病變,強(qiáng)嗜堿性,不透明,圓形或尖角形,在組織學(xué)切片過程中容易破碎。骨化型鈣化通常具有圓形、界限清楚的輪廓,內(nèi)部結(jié)構(gòu)類似骨化結(jié)節(jié),其中的嗜堿性顆粒狀鈣化沉積物包埋在橙色或紅色基質(zhì)空隙中。骨化型鈣化可以發(fā)生在各種柱狀細(xì)胞增生中,傾向于發(fā)生在增生上皮中,而嗜堿性結(jié)晶型鈣化主要發(fā)生在腺腔內(nèi)。兩種鈣化類型可見于同一標(biāo)本或同一增生病灶中。


  當(dāng)粗針活檢發(fā)現(xiàn)柱狀細(xì)胞非典型增生,或柱狀細(xì)胞病變伴有小葉原位癌、小葉非典型增生時,建議切除活檢。Guerra-Wallace等評估了因粗針活檢發(fā)現(xiàn)柱狀細(xì)胞病變而實(shí)施手術(shù)切除的患者。沒有非典型性的柱狀細(xì)胞增生婦女,7.4%(10/135)并發(fā)癌,而有非典型柱狀細(xì)胞增生的婦女,18.3%(11/60)并發(fā)癌。



8、非典型增生與原位癌

立體定位粗針活檢可能會低估導(dǎo)管非典型增生(atypical ductal hyperplasia, ADH)和癌的病理學(xué)分級。病理醫(yī)師對ADH有不同的定義,有人認(rèn)為該病變具有導(dǎo)管原位癌(DCIS)的部分特征而非全部特征,也有人認(rèn)為是具有DCIS特征的病變僅累及1個導(dǎo)管,或者是具有DCIS特征的病變< 2mm。


  這些標(biāo)準(zhǔn)說明在小塊組織中可能難以鑒別ADH和DCIS。此外,某些既有ADH又有DCIS或浸潤癌的病例,如果僅僅穿取少部分病變,可能只取到ADH區(qū)域而沒有取到癌。研究發(fā)現(xiàn)近60%粗針活檢診斷為非典型增生的患者,之后切除活檢中證實(shí)有癌,通常是導(dǎo)管內(nèi)癌。高達(dá)80%的病例隨后活檢顯示有其他增生性病變。由于粗針活檢診斷為導(dǎo)管非典型增生之后的切除活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)癌的幾率很高,所以這種情況應(yīng)該果斷手術(shù)切除。


  導(dǎo)管非典型增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)在粗針活檢標(biāo)本和手術(shù)切除標(biāo)本是相同的。然而,粗針活檢切片表現(xiàn)為不連續(xù)的局部病變,缺少手術(shù)完整切除標(biāo)本有用的背景信息。這種情況會導(dǎo)致對所見到的孤立性個別導(dǎo)管病變的過高診斷。


  當(dāng)粗針活檢標(biāo)本中遇到導(dǎo)管非典型增生時,病理醫(yī)師要盡可能進(jìn)行連續(xù)切片,并與以往的活檢進(jìn)行對比。如果一個病灶的非典型性很嚴(yán)重,明顯不同于周圍組織的增生程度,傾向于診斷導(dǎo)管內(nèi)癌。如果病灶與周圍的乳腺增生病變差異不明顯,傾向診斷非典型增生(圖3-16)。核分裂象并不是導(dǎo)管內(nèi)癌診斷的決定性特征,因?yàn)楹朔至严笠惨娪谡P∪~以及導(dǎo)管增生。如果核分裂象過多,例如每個高倍視野≥1個,強(qiáng)烈提示導(dǎo)管內(nèi)癌。


  經(jīng)皮活檢診斷小葉非典型增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)和小葉原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)的病例,如果伴有ADH或者病理醫(yī)師不能區(qū)分出ADH與ALH,或者不能區(qū)分出LCIS與DCIS,或者組織學(xué)與影像學(xué)不符時,需要考慮手術(shù)切除。然而,大家對經(jīng)皮診斷良性且與影像學(xué)相符者是否需要手術(shù)切除尚無一致看法。以往的研究受限于病例數(shù)較少,隨訪時間短,影像學(xué)與組織學(xué)資料不完整。




9、穿刺引起的組織病理學(xué)改變

(1)出血和壞死:幾乎所有的穿刺活檢或定位操作后的切除活檢標(biāo)本中,均能發(fā)現(xiàn)乳腺間質(zhì)出血灶。非病變區(qū)域的導(dǎo)管和小葉內(nèi)出血以及病變區(qū)域的上皮組織內(nèi)出血常常是既往穿刺活檢造成的。穿刺常造成穿刺道乳腺正常、病變組織和周圍組織的壞死,特別是在旺熾導(dǎo)管性導(dǎo)管增生、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變、復(fù)雜硬化性增生等病變,穿刺引起的壞死可增加診斷的難度,如果不了解穿刺的病史,很容易誤為是腫瘤性壞死,而考慮惡性病變。


 ?。?)反應(yīng)性炎細(xì)胞:穿刺亦可引起病灶內(nèi)有程度不同的炎細(xì)胞反應(yīng),隨時間不同,可出現(xiàn)嗜中性、嗜酸性粒細(xì)胞,單核細(xì)胞,淋巴漿細(xì)胞及泡沫狀細(xì)胞。


  (3)纖維母-肌纖維母細(xì)胞增生:粗針活檢灶的愈合通常形成瘢痕組織,其成熟度與間隔的時間長短有關(guān)。反應(yīng)性病灶內(nèi)有程度不同的纖維母-肌纖維母細(xì)胞增生,而且也可出現(xiàn)較多核分裂象,但通常無異常核分裂,某些反應(yīng)顯著的病例,也可引起炎性假瘤或梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)等病變。血管及血管內(nèi)皮細(xì)胞也可有不同程度的增生。穿刺后這些病變?nèi)菀渍`診為腫瘤性病變,特別是與梭形細(xì)胞癌的區(qū)分有很大難度。組織取出后常注入泡沫膠或類似物質(zhì)幫助止血,手術(shù)切除標(biāo)本中可能會見到這些物質(zhì)。


 ?。?)上皮移位和埋陷:如果穿刺前沒有實(shí)施皮膚切開,穿刺使表皮碎片會埋陷到乳腺中,并可形成表皮樣包涵囊腫。粗針活檢也可以引起乳腺上皮組織移位,埋陷在針道或間質(zhì)中,產(chǎn)生類似浸潤癌的形態(tài)。在乳腺間質(zhì)的人工裂隙中出現(xiàn)散在孤立的上皮碎片,提示是上皮移位。在粗針活檢部位,移位的上皮伴有出血、炎癥、吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞或肉芽組織。非活檢部位的上皮移位可以不引發(fā)間質(zhì)反應(yīng),可被誤診為浸潤癌。導(dǎo)管和囊腫腔內(nèi)上皮脫落并不少見,類似間質(zhì)中的上皮移位。


  在常規(guī)HE切片,脈管腔中上皮移位與真正的淋巴管或血管浸潤難以區(qū)分。如果在脈管內(nèi)上皮團(tuán)的周邊出現(xiàn)p63陽性肌上皮細(xì)胞,提示上皮移位。肌上皮細(xì)胞p63免疫染色有助于證實(shí)上皮移位,但是p63陰性并不能排除上皮移位。隨著穿刺診斷的增加,穿刺后乳腺切除標(biāo)本中的上皮移位埋陷的現(xiàn)象日趨增加。這種現(xiàn)象的臨床意義有待深入研究。移位埋陷上皮的可存活性尚不確定。上皮移位的檢出率與粗針活檢后的時間間隔成反比,有研究者認(rèn)為上皮移位在某些情況下發(fā)生退行性改變,但是也會有針道種植造成復(fù)發(fā)的病例報道。


  如果隨后的手術(shù)切除將活檢部位皮膚一并切除,可明顯減少皮膚復(fù)發(fā)風(fēng)險。上皮移位帶給病理醫(yī)師一個挑戰(zhàn)性的診斷問題。明確提供穿刺史有助于避免不必要的誤診。不要單靠間質(zhì)中上皮的存在就診斷惡性,因?yàn)樯掀ひ莆灰惨娪诹夹匀橄俨∽兊拇┐袒顧z,尤其是導(dǎo)內(nèi)乳頭狀病變(包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌),穿刺可使導(dǎo)管內(nèi)增生細(xì)胞移位埋陷到周圍的間質(zhì)中,造成間質(zhì)內(nèi)浸潤的假象。


  由穿刺引起的淋巴管、血管癌栓的意義仍然不明確,目前認(rèn)為發(fā)現(xiàn)淋巴管、血管癌栓要作為原位癌患者出現(xiàn)浸潤的證據(jù),即使看不到普通的間質(zhì)浸潤。而淋巴結(jié)被膜或被膜下竇中的癌細(xì)胞團(tuán)也應(yīng)該看作是轉(zhuǎn)移癌,即使看不到內(nèi)在浸潤。


  這一結(jié)論被最近前哨淋巴結(jié)的研究證實(shí),他們認(rèn)為淋巴結(jié)中免疫組化陽性細(xì)胞“在不存在癌時很少見,并不是先前活檢造成的”。這種病灶會被誤診為異位的良性乳腺組織。這些患者通常也具有針道附近乳腺實(shí)質(zhì)中淋巴管癌栓。


  最后再次強(qiáng)調(diào),外科醫(yī)師和病理醫(yī)師都要謹(jǐn)記:粗針穿刺活檢報告是根據(jù)穿刺標(biāo)本做出的,標(biāo)本中不具有某一特征并不代表整個病變一定沒有這一特征。反之,某些特征也可能僅存在于粗針穿刺標(biāo)本中。因此,最終的診斷要綜合粗針穿刺結(jié)果和切除活檢結(jié)果做出。



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