引言

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到“是故圣人不治已病治未病……”，其實(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也有“未病”的概念，如“癌前病變”。所謂癌前病變是指從臨床、病理及分子特征方面與相應(yīng)的癌有一定相關(guān)性的一類病變，病理準(zhǔn)確識(shí)別出這類病變可指導(dǎo)臨床做出更有針對(duì)性的處理。紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Khani及Robinson曾在病理界著名雜志《Arch Pathol Lab Med》發(fā)表過泌尿道惡性腫瘤癌前病變的相關(guān)綜述，本文摘取其中前列腺癌前病變部分為大家編譯介紹如下。

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前列腺癌前病變

概述

前列腺浸潤(rùn)性腺癌的癌前病變主要為前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（high-grade prostatic intraepithelial neoplasis，HGPIN）。其他如腺病、增殖性炎性萎縮（proliferative inflammatory atrophy）等，雖也有人提出屬于癌前病變，但相關(guān)證據(jù)仍有不足。已被第4版泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤世界衛(wèi)生組織分類正式納入的前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P），也有證據(jù)表明至少部分病例是癌前病變。

流行病學(xué)及臨床意義

無浸潤(rùn)性癌的前列腺活檢標(biāo)本中，HGPIN的檢出率約為5%，但最高檢出率可達(dá)25%，這一差異可能是由于觀察者間的一致性差、標(biāo)本處理過程對(duì)組織學(xué)有影響等原因所致。年齡增加，HGPIN檢出率也有所增加；非洲裔美國男性檢出率最高，亞洲男性檢出率最低。有浸潤(rùn)性癌的前列腺切除標(biāo)本中，HGPIN的檢出率可達(dá)85%以上，主要見于外周帶，這也支持其癌前病變的性質(zhì)。

活檢中存在HGPIN且有1條以上穿刺標(biāo)本受累，則泌尿病理專家會(huì)建議1年內(nèi)重復(fù)活檢。后續(xù)穿刺出現(xiàn)癌的HGPIN患者大部分會(huì)有較好的病理學(xué)特征，如Gleason分級(jí)較低、疾病分期較低等，因此這類患者可以實(shí)施與低風(fēng)險(xiǎn)浸潤(rùn)性癌患者相同的隨訪策略。

HGPIN的組織學(xué)特點(diǎn)

前列腺上皮內(nèi)瘤變（prostatic intraepithelial neoplasis，PIN）是指結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為良性的前列腺導(dǎo)管及腺泡內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)具有非典型性的細(xì)胞，可大致分為低級(jí)別（low grade）PIN（LGPIN）及HGPIN兩種。由于觀察者間的一致性較差、且無明顯臨床意義，因此穿刺活檢標(biāo)本中已不必常規(guī)報(bào)告LGPIN。

HGPIN與LGPIN的主要區(qū)別在于前者具有顯著核仁，但何謂“顯著”卻尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。泌尿病理專家廣泛采用的方法之一是20倍物鏡下可見核仁即為顯著。如前所述，其導(dǎo)管及腺泡結(jié)構(gòu)上仍為良性，一般表現(xiàn)為管腔內(nèi)伴分支及乳頭狀結(jié)構(gòu)的較大腺體。低倍鏡下HGPIN一般相對(duì)嗜堿性，這是由于核增大、重疊、染色質(zhì)深染而胞質(zhì)相對(duì)嗜雙色性所致。腺腔內(nèi)結(jié)構(gòu)主要有微乳頭狀、分枝狀、扁平狀、篩狀等；HE染色切片中HGPIN的腺體可能無明顯的基底細(xì)胞層，但免疫組化中（高分子量角蛋白、p63）可表現(xiàn)為斑片狀、不連續(xù)著色。HGPIN中胞質(zhì)表達(dá)α-甲基?；o酶A消旋酶（AMACR）。不過，除罕見的個(gè)例之外，一般不建議僅憑免疫組化來確診HGPIN。

 圖1. HGPIN結(jié)構(gòu)特征：微乳頭狀。

 圖2. HGPIN的結(jié)構(gòu)特征：乳頭狀。

 圖3. HGPIN的結(jié)構(gòu)特征：乳頭狀及扁平狀（右側(cè)）混雜。

 圖4. HGPIN的結(jié)構(gòu)特征：篩狀。

類似HGPIN的良性病變

1） 中央帶

前列腺中央帶的組織學(xué)特征為假復(fù)層上皮形成大量向內(nèi)凸起的乳頭狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)復(fù)雜；也可見羅馬橋結(jié)構(gòu)和/或腺體形成篩狀結(jié)構(gòu)。中央帶中可出現(xiàn)相對(duì)顯著的基底細(xì)胞層，且可見核仁，因此更容易誤判為HGPIN中的核仁。與HGPIN相比，中央帶腺體中的細(xì)胞并無全層的非典型及深染，胞質(zhì)相對(duì)嗜酸性。

 圖5. 類似HGPIN的良性病變：中央帶。

2） 透明細(xì)胞篩狀增生

透明細(xì)胞篩狀增生一般見于移行帶，其特征為擁擠的腺體呈篩狀生長(zhǎng)，胞質(zhì)透明。但與HGPIN相比，這種情況下的細(xì)胞無細(xì)胞核非典型性，且部分腺體中可見明顯的基底細(xì)胞層。

 圖6. 類似HGPIN的良性病變：透明細(xì)胞篩狀增生。

3） 基底細(xì)胞增生

基底細(xì)胞增生一般見于移行帶，但由于這種情況下細(xì)胞嗜堿性、核仁顯著且可見核分裂，因此容易與HGPIN混淆?；准?xì)胞增生的特征為擁擠的小腺體，細(xì)胞核圓形，胞質(zhì)稀少或嗜酸性，有時(shí)可形成小的基底樣實(shí)性細(xì)胞巢。而HGPIN則為胞質(zhì)位于頂端的非典型細(xì)胞，且主要累及結(jié)構(gòu)上仍保持良性特點(diǎn)的較大腺體，細(xì)胞呈假復(fù)層排列，腺體間間質(zhì)相對(duì)較多?；准?xì)胞增生中的基底細(xì)胞與基底膜平行，而HGPIN中細(xì)胞非典型性遍及全層，細(xì)胞核垂直于基底膜。

圖7. 類似HGPIN的良性病變：基底細(xì)胞增生。

4） 基底細(xì)胞出現(xiàn)顯著核仁

即使無增生性病變的情況下，正常腺體的基底細(xì)胞也可以出現(xiàn)顯著核仁，這與組織處理有關(guān)。這種情況下，除缺乏HGPIN的前述特征外，基底細(xì)胞的細(xì)胞核一般呈藍(lán)灰色，其上方正常的分泌細(xì)胞細(xì)胞核一般為紫紅色。

 圖8. 類似HGPIN的良性病變：基底細(xì)胞出現(xiàn)明顯核仁。

類似HGPIN的惡性病變

1） 浸潤(rùn)性腺癌

由于HGPIN為浸潤(rùn)性腺癌的癌前病變，因此HGPIN周圍發(fā)現(xiàn)小的非典型腺體也沒什么奇怪的；但活檢標(biāo)本中很難確定小的非典型腺體是HGPIN的斜切、還是浸潤(rùn)性腺泡癌。非典型腺體的數(shù)量、與HGPIN的距離是最有幫助的特征。也可免疫組化檢測(cè)基底細(xì)胞標(biāo)志物，只有足夠數(shù)量的非典型腺體、且無基底細(xì)胞著色，方可診斷浸潤(rùn)性癌?；准?xì)胞斑片狀著色，則傾向于HGPIN的斜切。如非典型腺體數(shù)量不多，且基底細(xì)胞標(biāo)記陰性，則應(yīng)描述性診斷為非典型腺體。

圖9. 類似HGPIN的惡性病變：HGPIN（左）周邊Gleason分級(jí)分組1級(jí)（Gleason評(píng)分3+3=6分）的前列腺癌（右）。

2） 導(dǎo)管腺癌

導(dǎo)管腺癌預(yù)后欠佳，因此必須與HGPIN區(qū)分開來。導(dǎo)管腺癌一般位于移行帶，其組織學(xué)特征為伴纖維血管軸心的真乳頭，被覆細(xì)胞為假復(fù)層上皮，胞質(zhì)豐富、嗜雙色性。HGPIN一般為微乳頭狀結(jié)構(gòu)，襯覆上皮為柱狀，且無纖維血管軸心。導(dǎo)管腺癌可以伴壞死，且可以累及比正常腺體體積大的、擁擠的腺體；而HGPIN無壞死，且一般累及正常大小、結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為良性的腺體。免疫組化檢測(cè)基底細(xì)胞并無幫助，因?yàn)槎呔杀憩F(xiàn)為斑片狀基底細(xì)胞著色。除乳頭狀結(jié)構(gòu)外，導(dǎo)管腺癌也可出現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)并混雜存在，如篩狀、實(shí)性乳頭狀、實(shí)性巢狀、單個(gè)腺體等，分層的柱狀上皮呈扁平狀排列時(shí)可類似PIN樣。不過這種類型的導(dǎo)管腺癌中非典型腺體的數(shù)量及擁擠程度都與HGPIN不同，且基底細(xì)胞標(biāo)記陰性。

 圖10. 類似HGPIN的惡性病變：導(dǎo)管腺癌，具有顯著的導(dǎo)管細(xì)胞特征。

 圖11. 類似HGPIN的惡性病變：PIN樣導(dǎo)管腺癌，腺體囊性擴(kuò)張，具有導(dǎo)管細(xì)胞特征。

 圖12. 類似HGPIN的惡性病變：PIN樣導(dǎo)管腺癌中，PIN-4免疫組化檢測(cè)表明基底細(xì)胞缺失，且AMACR胞質(zhì)陽性。

備注：PIN-4為免疫組化雞尾酒套餐，其中包括p63及AMACR。

3） IDC-P

IDC-P的組織學(xué)特征為腺癌細(xì)胞充滿較大的腺泡或?qū)Ч?、而基底?xì)胞存在。結(jié)構(gòu)上可表現(xiàn)為篩狀或微乳頭狀，導(dǎo)管或腺泡內(nèi)的細(xì)胞特征符合前列腺腺癌（如核增大、深染、核仁顯著）。這些特征均與HGPIN相似。IDC-P腺泡或?qū)Ч軆?nèi)的細(xì)胞具有顯著核非典型（細(xì)胞核為正常大小的6倍）、或伴壞死。如活檢標(biāo)本中某些病例特征超出了HGPIN、但尚未滿足IDC-P，則可描述性診斷并建議重復(fù)活檢。

 圖13. 類似HGPIN的惡性病變：IDC-P，呈致密篩狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見壞死。

 圖14. 類似HGPIN的惡性病變：IDC-P，PIN-4免疫組化檢測(cè)表明基底細(xì)胞斑片狀表達(dá)，且AMACR胞質(zhì)陽性，與HGPIN的表達(dá)模式相同。

小結(jié)

如前所述，病理準(zhǔn)確識(shí)別出癌前病變可指導(dǎo)臨床做出更有針對(duì)性的處理；僅從病理角度，認(rèn)識(shí)癌前病變則有重要的鑒別診斷意義。正如本文所述，組織形態(tài)學(xué)上有諸多病變類似HGPIN，其中有些病變免疫組化也有所重疊。希望本文可以對(duì)我們?nèi)粘９ぷ饔幸欢ㄖ笇?dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

Khani F.Precursor Lesions of Urologic Malignancies[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2017,141(12):1615-1632.

DOI:10.5858/arpa.2016-0515-RA

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排版：莊曉宜

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