約瑟夫·戈?duì)査固乖谶@本雜志里提到了，創(chuàng)造(發(fā)明)和揭示(發(fā)現(xiàn))是生物醫(yī)學(xué)進(jìn)步的兩條不同的路徑。作為一名植物化學(xué)家，我很有幸地在這兩條道路上都有所收獲，尤其是在20世紀(jì)60年代到80年代這段日子里。1955年我畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，此后被分配到中醫(yī)研究院(現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)研究院)，從事中藥研究。1959年到1962年之間，我參加了一項(xiàng)中醫(yī)的培訓(xùn)課程，此課程主要是針對(duì)有西醫(yī)背景的專業(yè)人士開設(shè)的。兩年半的培訓(xùn)讓我發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)的奇妙和可貴，以及站在人類和宇宙的高度的哲學(xué)思辨之美。

瘧疾是由惡性瘧原蟲引起的疾病，幾千年來一直威脅著人類的生命安全。在20世紀(jì)50年代國(guó)際消滅瘧疾的嘗試以失敗告終之后，瘧疾再度肆虐。這很大程度上歸因于寄生蟲對(duì)當(dāng)時(shí)的抗瘧藥物，如氯喹，產(chǎn)生了抗藥性。1967年，在“523辦公室”領(lǐng)導(dǎo)下，中國(guó)啟動(dòng)了抗瘧項(xiàng)目。我所在的研究院很快參加到了這個(gè)項(xiàng)目之中，并委任我為瘧疾研究小組組長(zhǎng)。該小組由植物化學(xué)和藥理活性研究員組成。我們這群年輕人開始了研究如何從中藥里提取和分離抗瘧有效成分。

工作的第一階段，我們研究了超過2000種的中藥，發(fā)現(xiàn)了其中的640種可能有抗瘧效果。我們用小鼠模型評(píng)估了從大約200種中藥里獲得的380種提取物。然而，過程并沒有那么順利。想要有重大發(fā)現(xiàn)談何容易。

一份青蒿提取物給研究工作帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。青蒿提取物很好地抑制了寄生蟲的生長(zhǎng)。然而，這個(gè)發(fā)現(xiàn)并沒有在之后的實(shí)驗(yàn)中重復(fù)出來，并且與此前文獻(xiàn)中記載的有沖突。

為了找到合理的解釋，我們翻閱了大量的文獻(xiàn)。唯一一篇關(guān)于使用青蒿減輕瘧疾癥狀的文獻(xiàn)出自于葛洪的《肘后備急方》。文中提到：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”（圖1）這句話給了我靈感。我們傳統(tǒng)的提取方法里的加熱步驟可能會(huì)破壞藥物的活性成分。在較低的溫度中提取可能有助于保持抗瘧活性。果然，在使用較低溫提取方法之后，提取物的活性得到了大幅提升。

隨后我們把提取物分離為酸性和中性的兩部分。終于，在1971年10月，我們獲得了中性無毒的提取物。這份提取物對(duì)伯氏瘧原蟲感染小鼠和食蟹猴瘧原蟲感染的猴子有著100%的療效。這個(gè)結(jié)果標(biāo)志著青蒿素發(fā)現(xiàn)上的突破。

在文化大革命期間，是沒有辦法做新藥的臨床試驗(yàn)的。為了瘧疾病患的福祉，我和我的同事們勇敢地成為了青蒿素的第一批志愿受試者。在確認(rèn)了青蒿素提取物對(duì)人體是安全的情況下，我們前往海南省，在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的病人身上試驗(yàn)該提取物的有效性。臨床試驗(yàn)的結(jié)果激動(dòng)人心：經(jīng)治療的病人瘧疾癥狀迅速消失，這些癥狀包括高燒和血液中的寄生蟲數(shù)量。而采用氯喹治療的病人卻沒有這些臨床收益。

積極的臨床結(jié)果指引著我們?cè)俳釉賲?。我們接著分離純化了青蒿的抗瘧有效成分(圖2)。1972年，我們得到了提取物中的活性成分，分子量為282道爾頓的無色晶體，分子式是C15H22O5，熔點(diǎn)在56–157°C。我們將其命名為青蒿素。

按照戈?duì)査固沟挠^點(diǎn)，青蒿素的發(fā)現(xiàn)是我們科研征程的第一步——揭示。我們接下來要進(jìn)入下一步——?jiǎng)?chuàng)造，把自然界的分子轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬铩?/p>

我們發(fā)現(xiàn)，在菊科蒿屬的植物中，只有黃花蒿新鮮葉子中在花蕾期含有豐富的青蒿素。我所在的團(tuán)隊(duì)用的是北京本地的蒿屬植物，青蒿素的含量相對(duì)少得多。為了藥物生產(chǎn)，我們迫切需要青蒿素豐富的蒿屬植物。中國(guó)政府發(fā)起的尋找瘧疾治療藥物的523項(xiàng)目組是一個(gè)全國(guó)范圍的科技協(xié)作組織，項(xiàng)目組很快發(fā)現(xiàn)一種四川產(chǎn)的黃花蒿符合制藥要求。

我們臨床試驗(yàn)的第一種藥物劑型是片劑。病人服用之后產(chǎn)生了不適感。在隨后的研究中我們發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)榕f壓縮機(jī)器上生產(chǎn)出來的藥片很難分解。我們轉(zhuǎn)而使用新的劑型——純青蒿素膠囊，臨床效果令人滿意。本來看似關(guān)閉的抗虐新藥開發(fā)的大門，再次向我們打開。

除了藥物生產(chǎn)和劑型的問題之外，我們面臨的另外一個(gè)挑戰(zhàn)是，如何讓世界知道我們的發(fā)現(xiàn)。1975年，在中國(guó)科學(xué)院生物物理所的一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的幫助下，我們確定了青蒿素的立體結(jié)構(gòu)，是一種倍半萜內(nèi)酯。有關(guān)這個(gè)結(jié)構(gòu)的論文，我們?cè)?977年首次發(fā)表(圖3)在中國(guó)的科學(xué)期刊上。同年，這個(gè)新分子和這篇論文立刻被美國(guó)化學(xué)文摘社引用。但是，當(dāng)時(shí)中國(guó)大的政治環(huán)境限制了任何關(guān)于青蒿素的論文發(fā)表。幸運(yùn)的是，1979年，國(guó)家科委授予我們國(guó)家發(fā)明獎(jiǎng)，表彰我們發(fā)現(xiàn)青蒿素和抗瘧的功績(jī)。

1981年，第四屆化學(xué)藥物治療瘧疾科學(xué)會(huì)議在北京召開。會(huì)議由聯(lián)合國(guó)開發(fā)計(jì)劃署、 世界銀行和世界衛(wèi)生組織發(fā)起(圖4)。在一個(gè)針對(duì)熱帶疾病的研究和培訓(xùn)的特別項(xiàng)目中，一系列關(guān)于青蒿素以及其治療瘧疾效果的報(bào)告引起了強(qiáng)烈反響。作為會(huì)議的第一個(gè)發(fā)言者，我做了一個(gè)名為“青蒿素的化學(xué)性質(zhì)研究”的報(bào)告。這些在報(bào)告中提及的研究，隨后在1982年發(fā)表。20世紀(jì)80年代青蒿素及其衍生物在中國(guó)治療數(shù)千瘧疾病人的療效引起了全世界的關(guān)注。

考慮到化學(xué)穩(wěn)定性，二氫青蒿素一開始并沒有被有機(jī)化學(xué)家看作一種有用的治療藥物。在評(píng)估青蒿素的各類衍生化合物時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)二氫青蒿素更加穩(wěn)定并且比青蒿素的療效好10倍。更重要的是，用二氫青蒿素治療后，病人的瘧疾復(fù)發(fā)率更低。通過酯化過程向青蒿素分子加入一個(gè)羥基基團(tuán)增加了開發(fā)更多的青蒿素衍生物的可能性。

我所在的研究小組后來將二氫青蒿素發(fā)展為一種新的藥物。過去的十年中，我和我的同事們已經(jīng)開展了用青蒿素和二氫青蒿素治療其他疾病的研究。

在《青蒿素及其衍生物》一書中，我們總結(jié)了青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷史和我們對(duì)于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年，世界衛(wèi)生組織宣布了青蒿素聯(lián)合療法。青蒿素聯(lián)合療法現(xiàn)在廣泛被采用，拯救了很多生命，其中很多是非洲兒童。由于能夠有效地遏制瘧原蟲配子體細(xì)胞的活性，這種治療方法顯著地減輕了瘧疾的癥狀。

青蒿素，作為植物化學(xué)進(jìn)化得到的倍半萜內(nèi)酯，是傳統(tǒng)中醫(yī)帶來的真正獻(xiàn)禮。與很多其他藥物開發(fā)過程中植物化學(xué)物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的過程相比，青蒿素的發(fā)現(xiàn)并沒有那樣曲折。這不是中醫(yī)唯一的成果。中國(guó)的臨床研究表明，砷，一種古老的中藥，能安全有效治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。三氧化二砷現(xiàn)在被用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的一線治療，通過促進(jìn)早幼粒細(xì)胞白血病蛋白的降解來發(fā)揮其治療作用。石杉?jí)A甲可以有效治療記憶功能障礙。它是一種新型膽堿酯酶抑制劑，源自中草藥千層塔。一種石杉?jí)A甲的衍生物目前正在歐洲和美國(guó)進(jìn)行治療阿爾茨海默氏癥的臨床試驗(yàn)。

然而，單獨(dú)使用一種藥草來治療某種疾病的情況在中醫(yī)里并不多見。通常來說，治療手段取決于病人的整體病征。處方包括一組專門針對(duì)病征的中藥。病征和處方之間的一一對(duì)應(yīng)幾千年來一直推動(dòng)著中醫(yī)的發(fā)展。

中醫(yī)也惠及了心腦血管疾病的治療。中醫(yī)講究活血祛瘀，在西醫(yī)中也能找到類似的例子。從中藥中獲得的化合物川穹和芍藥苷在防止經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的再狹窄方面的療效已經(jīng)得到驗(yàn)證。多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(335例，6個(gè)月)結(jié)果表明，與安慰劑相比，藥物使得再狹窄率大大下降(26.0%對(duì)47.2%)。在缺血性疾病治療和心肌缺血再灌注損傷管理方面也彰顯了中醫(yī)行氣活血理念和方法的價(jià)值。

一門被稱為生物力藥理學(xué)的新學(xué)科旨在把中藥的藥理作用和血液的生物力學(xué)特性相結(jié)合，這也與心血管疾病治療相關(guān)。運(yùn)動(dòng) (以增加血流切應(yīng)力) 結(jié)合服用參蓮提取物有望預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。最近的研究報(bào)告已經(jīng)開始探究中醫(yī)治療方法的分子機(jī)制。例如，近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了源自丹參根部的化合物丹酚酸B對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能起效的潛在機(jī)制。

這里列舉的例子只是中醫(yī)一小部分貢獻(xiàn)。我的夢(mèng)想讓中醫(yī)幫助我們?nèi)フ鞣澜缤{生命的重大疾病，愿全球沐浴在中醫(yī)陽光下的人們健康幸福。