青蒿為菊科植物黃花蒿Artemisia annua L. 的干燥地上部分，秋季花盛開時采割，除去老莖，陰干^[1-2]。其味苦、辛，性寒，歸肝、膽經(jīng)，具有清透虛熱、涼血除蒸、解暑、截瘧的功效，用于溫邪傷陰、夜熱早涼、陰虛發(fā)熱、骨蒸勞熱、暑邪發(fā)熱、瘧疾寒熱、濕熱黃疸^[3]。青蒿始載于戰(zhàn)國時期《五十二病方》：“青蒿者，荊名曰萩，主療痔瘡”，晉代葛洪《肘后備急方》治瘧病方載有：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁盡服之”，以后歷代本草均有收錄，如明代李時珍稱青蒿“制瘧疾寒熱”，清代《瘟病條辨》用“青蒿鱉甲煎”治“少陽瘧”^[4-5]。在“絞汁”治瘧理論的啟發(fā)之下，當時正承擔“523”抗瘧任務的中國中醫(yī)科學院屠呦呦等發(fā)現(xiàn)并提純了青蒿中抗瘧有效成分青蒿素^[6-7]。這一發(fā)現(xiàn)也使屠呦呦獲得了2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎^[8]。本文對近年來國內(nèi)外有關青蒿的化學成分及藥理活性的研究進展進行綜述，為更好地利用該植物資源及進一步深入研究開發(fā)提供依據(jù)和參考。

1  化學成分

青蒿化學成分多樣，包括倍半萜、二萜、黃酮、苯丙酸、香豆素和揮發(fā)油等類成分。其中倍半萜類既是青蒿的主要成分，也是重要的有效成分，具有廣泛的藥理作用。

1.1  倍半萜類

倍半萜是青蒿中的主要化學成分，尤以具有抗瘧作用的青蒿素最為著名^[9]。國內(nèi)外研究人員相繼對青蒿中的倍半萜類成分進行了較為系統(tǒng)的研究，陸續(xù)從青蒿中分離出來的倍半萜類還有青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿丙素、二氫去氧青蒿素B、去氧青蒿素B、青蒿酸等^[10-24]。2018年，Qin等^[25]從青蒿中分離得到3個新骨架的杜松烷倍半萜衍生物。青蒿中的倍半萜以杜松烷型倍半萜為主，此外還分離得到少數(shù)的桉葉烷型倍半萜以及吉瑪烷型倍半萜等^[26-31]（表1和圖1）。

1.2  二萜類

1994年，Brown等^[23]從青蒿中發(fā)現(xiàn)了2個二萜類成分，這2個化合物結(jié)構(gòu)如圖2所示。

1.3  黃酮類

Yang等^[32-33]從青蒿中發(fā)現(xiàn)了一系列黃酮類化合物，活性研究表明，這些化合物并沒有明顯的抗瘧活性。除此之外，陳靖等^[34]從黃花蒿的幼嫩枝葉中分離得到了貓眼草酚D（85）、貓眼草黃素（92）；楊國恩等^[35]還報道了5個青蒿中具有抗氧化活性的黃酮槲皮素（79）、5-羥基-6,7,3′,4′-四甲氧基黃酮醇（86）、5,4′-二羥基-3,7,3′-三甲氧基黃酮（89）、5-羥基-3,7,4′-三甲氧基黃酮（90）及艾納香素（102）。此后，Han等^[36]采用LC-DAD-ESI-MSⁿ從青蒿中鑒定了一系列黃酮和黃酮苷類化合物，其中黃酮苷類化合物包括8個碳苷和3個氧苷（圖3）。

1.4  苯丙酸類

Han等^[36]采用LC-DAD-ESI-MSⁿ從青蒿中鑒定了18個苯丙酸類化合物。具體結(jié)構(gòu)見圖4。

1.5  香豆素類

研究者從青蒿中分離得到了6個香豆素類化合物，包括東莨菪內(nèi)酯（141）、濱蒿內(nèi)酯（scoparone，142）等^{[10,32,37-39]}。結(jié)構(gòu)如圖5所示。

1.6  揮發(fā)油

青蒿揮發(fā)油主要有蒿酮、樟腦、1,8-按葉油素、α-蒎烯、龍腦、石竹烯、石竹烯氧化物、大葉根香烯；其他還有月桂烯、檸檬烯、β-蒎烯、莰烯、β-丁香烯等。其組成及百分含量因產(chǎn)地和采收條件不同而差異顯著^[40-43]。

1.7  其他類型化合物

青蒿中還存在一些其他類成分如單苯環(huán)類、三萜類、聚炔類等^[31,44]。具體結(jié)構(gòu)見圖6。

2  藥理作用

青蒿提取物及其主要成分倍半萜具有廣泛的藥理作用，與其傳統(tǒng)功用基本相符，包括抗瘧疾、抗腫瘤、抑菌殺蟲、解熱、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。

2.1  抗瘧作用

青蒿素是屠呦呦等科研工作者從青蒿中分離得到的一種具有抗瘧活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素類化合物發(fā)揮抗瘧活性的作用機制包括：（1）過氧橋鍵是其發(fā)揮抗瘧活性的重要部位^[45-46]，青蒿素在血紅蛋白Fe²⁺的催化下，發(fā)生過氧橋鍵斷裂，生成氧和碳自由基，這些自由基可以隨有機烷基化結(jié)合位點附近的氨基酸殘基，阻斷瘧原蟲的營養(yǎng)吸收，同時迅速形成自噬泡將缺乏營養(yǎng)而導致氨基酸饑餓的原蟲排出體外，發(fā)揮消滅瘧原蟲的作用；（2）在一定量Fe²⁺的催化作用下，青蒿素產(chǎn)生以碳為中心的自由基，被激活的青蒿素依靠其疏水骨架靶向作用于瘧原蟲鈣ATP蛋白6（PfATP6），引起瘧原蟲胞漿內(nèi)鈣離子濃度上升，發(fā)揮殺蟲抗瘧作用^[47]。

2.2  抗腫瘤作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)青蒿中的倍半萜內(nèi)酯和黃酮類成分具有較好的抗腫瘤活性^[48-51]。楊華等^[52]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物可在體外抑制宮頸癌HeLa細胞的增殖并促進其凋亡，其作用機制可能分別與下調(diào)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）蛋白磷酸化水平和上調(diào)p38蛋白磷酸化水平有關。研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素抑制人膠質(zhì)瘤U251細胞增殖的機制可能與其抑制Wnt/β-catenin通路，從而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）進程有關^[53]；抑制胰腺癌JF-305細胞增殖的作用機制可能與其升高JF-305細胞中活性氧（ROS）的水平引起的線粒體凋亡途徑有關^[54]。青蒿琥酯誘導人胃癌HGC27細胞凋亡可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路活化有關^[55]。Chu等^[56]研究發(fā)現(xiàn)貓眼草黃素可以顯著抑制A549、HL60和U87細胞的增殖，多甲氧基取代的黃酮是一種潛在的抗腫瘤藥物。

2.3  抑菌、殺蟲作用

Habibi等^[57]研究發(fā)現(xiàn)青蒿種子揮發(fā)油對大腸桿菌和乳酸球菌均有較高的抑制作用。Juteau等^[58]研究表明青蒿中揮發(fā)油對腸球菌、白色念球菌和酵母菌具有顯著的抑制作用。張麗勇等^[59]采用不同方法對青蒿揮發(fā)油進行提取并進行抗菌活性比較時發(fā)現(xiàn)，烯類是揮發(fā)油中重要的抗菌成分，直接蒸餾法所得青蒿揮發(fā)油的抗菌活性優(yōu)于索氏提取法所得青蒿揮發(fā)油，這可能與直接蒸餾法所得青蒿揮發(fā)油中烯類所占比例遠超索氏提取法有關。

體外實驗表明^[60]，柔嫩艾美耳球蟲子孢子（SP）的侵入可能是通過細胞膜上的識別位點實現(xiàn)的，青蒿琥酯會使細胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，致使細胞膜上SP的侵入識別位點發(fā)生改變，從而較大幅度地降低SP的侵入率。牛彪等^[61]探討青蒿散對雞柔嫩艾美耳球蟲的防治效果時發(fā)現(xiàn)，青蒿散能緩解柔嫩艾美耳球蟲侵染雞盲腸所致的病變，有一定的抗球蟲效果，具有劑量依賴性。臨床研究發(fā)現(xiàn)^[62]，青蒿素衍生物制劑（雙氫青蒿素磷酸哌喹片和青蒿虎脂片）與復方磺胺甲噁唑聯(lián)合阿奇霉素方案是治療弓形蟲腦病的有效藥物。

2.4  解熱、抗炎作用

宮毓靜等^[63]利用內(nèi)生致熱原性家兔發(fā)熱模型，探討青蒿總香豆素解熱作用的機制時發(fā)現(xiàn)，青蒿總香豆素發(fā)揮降溫與解熱作用的機制與抑制鈉泵活性及降低中樞前列腺素E₂（PGE₂）水平有關。李蘭芳等^[64]研究發(fā)現(xiàn)青蒿中的有效部位（BJQH-A）及主要成分（青蒿乙素、青蒿酸、東茛菪內(nèi)酯）對鮮酵母致大鼠體溫升高具有明顯的解熱作用，此研究表明青蒿中含有多個具有解熱作用的成分，解熱作用可能是其活性成分群整合作用的結(jié)果。研究還發(fā)現(xiàn)，青蒿水提物及醋酸乙酯、正丁醇部位，具有明顯的解熱和耐高溫作用^[65]。

黃黎等^[66]研究發(fā)現(xiàn)青蒿水提物對酵母性關節(jié)腫、蛋清性關節(jié)腫有明顯的抑制作用，水提物大劑量組（100 g生藥/kg）對二甲苯致炎小鼠耳廓炎癥有顯著的抑制作用。喻婉瑩等^[67]研究并比較了青蒿素和二氫青蒿素的抗炎作用及其分子機制：二氫青蒿素通過下調(diào)誘導型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表達，抑制巨噬細胞釋放炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和炎癥介質(zhì)NO而發(fā)揮抗炎活性；青蒿素可能通過代謝為二氫青蒿素而發(fā)揮抗炎作用。Li等^[68]發(fā)現(xiàn)青蒿中的黃酮類成分casticin和chrysosplenol D均可發(fā)揮抗炎作用。研究表明青蒿素通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路來發(fā)揮抗炎作用^[69-70]。

2.5  免疫調(diào)節(jié)作用

王艷君等^[71]探討青蒿素對實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）大鼠R97-116抗體及細胞因子的影響時發(fā)現(xiàn)青蒿素對EAMG大鼠具有免疫調(diào)節(jié)作用，其機制可能與其通過直接或間接降低血清R97-116抗體水平、抑制淋巴結(jié)單個核細胞分泌γ干擾素（IFN-γ）和IL-17促炎性因子有關。李覃等^[72]研究青蒿素對變應性接觸性皮炎（ACD）小鼠Treg/Th17免疫平衡的影響時，以二硝基氟苯致敏和激發(fā)制備小鼠ACD模型，實驗結(jié)果表明，青蒿素對二硝基氟苯誘導的ACD小鼠發(fā)揮免疫治療作用，李覃^[73]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素明顯抑制刀豆蛋白A（ConA）誘導的T淋巴細胞增殖，能夠減輕IV型或遲發(fā)型超敏反應（DTH）模型小鼠免疫器官的臟器指數(shù)，減輕耳腫脹度，因而推測青蒿素是通過下調(diào)機體細胞免疫應答發(fā)揮免疫抑制作用。青蒿素及其衍生物對系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較好的療效^[74-75]，陳紅波等^[76]研究發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）表達和下調(diào)Gadd45a表達，升高系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠CD4⁺T細胞基因組DNA甲基化水平，從而減少自身免疫抗體產(chǎn)生，進而發(fā)揮治療SLE的作用。

2.6 其他作用

陳晶等^[77]采用鏈脲佐菌素制備糖尿病大鼠模型，探討青蒿琥酯在糖尿病視網(wǎng)膜病變過程中的作用，結(jié)果表明，青蒿琥酯具有抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達的作用，對糖尿病視網(wǎng)膜病變有一定的治療作用。陳曦等^[78]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯對阿爾茨海默病模型大鼠的學習記憶可能有一定改善作用，其機制可能與其抗炎、緩解α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體數(shù)量減少有關。研究發(fā)現(xiàn)^[79-80]，青蒿內(nèi)生真菌Alternaria sp.（PQH12）提取物及青蒿水提取物大孔樹脂20%乙醇洗脫液、70%乙醇洗脫液和醋酸乙酯萃取物均具有抗氧化活性。此外，青蒿素及其衍生物還有抗病毒^[81-82]、抗纖維化^[83]、抗結(jié)核^[84]及保護非酒精性脂肪肝^[85]等作用。

3 結(jié)語

在我國青蒿擁有長期臨床用藥歷史和實踐，具有清虛熱、涼血除蒸、解暑、截瘧的功效，是治療瘧疾的重要中藥。研究表明其主要化學成分為倍半萜類、二萜類、黃酮類、苯丙酸類、香豆素類和揮發(fā)油等。而青蒿提取物及其單體化合物具有抗瘧、抗腫瘤、抑菌殺蟲、解熱抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。但對其藥效物質(zhì)基礎和作用機制還需進一步深入研究，此外，在今后的工作中可以著重對青蒿中新的活性成分進行深入研究，開發(fā)創(chuàng)新藥物，為青蒿資源更合理、有效的利用開發(fā)奠定研究基礎和理論依據(jù)。

參考文獻（略） 

來  源：李海波，秦大鵬，葛  雯，王振中，曹  亮，肖  偉，于  洋，姚新生. 青蒿化學成分及藥理作用研究進展 [J]. 中草藥, 2019, 50(14):3461-3470.