柴胡及其活性成分藥理研究進(jìn)展

柴胡來源于傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.和狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifoJium Willd.的干燥根，味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效。作為一味常用的傳統(tǒng)中藥，常作為君藥參與多種中藥組方。迄今已從柴胡中分離鑒定出約60種皂苷類化合物、上百種揮發(fā)油類化合物及多糖類成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡具有解熱、抗炎、保肝、抗菌、抗病毒、促酶分泌、抗腫瘤、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗驚厥、抗血小板凝集、促進(jìn)細(xì)胞生長和抑制Na+-K+-ATP酶等諸多作用。筆者現(xiàn)就近5年來柴胡及其活性成分的藥理作一綜述。

1.柴胡提取物

1.1抗茵與抗病毒

柴胡臨床常用于急性上呼吸道感染、肝炎、口腔潰瘍等多種細(xì)菌或病毒性疾病的治療，表明柴胡可能具有較好的抗菌和抗病毒作用。楊氏等＊對柴胡提取物的抑菌效果進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡水提物對金黃色葡萄球菌和傷寒桿菌有顯著的抑制作用；對傷寒桿菌引起的急性腹腔感染死亡率有明顯的降低效果，且此效果隨著藥物劑量的加大有一定程度的提高。Su等研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的柴胡丙酮提取物對甲型H1N1病毒感染狗腎傳代細(xì)胞系(MDCK)引起的病理性改變具有顯著的抑制作用，同時還發(fā)現(xiàn)其對甲型HINI病毒感染的人肺癌A549細(xì)胞分泌趨化因子RANTES也具有較強(qiáng)的抑制作用。

1.2抗癌

癌癥化學(xué)治療的耐藥性促使人們不斷尋找新的和更有效的藥物，而從天然產(chǎn)物中篩選藥物是一條重要的途徑。su等＊研究了柴胡水提物對5一氟尿嘧啶引起細(xì)胞毒性的保護(hù)及增效作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡水提物能夠提高5一氟尿嘧啶對人肝癌HepG2細(xì)胞的微核率和DNA損傷，細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡，但對正常的人淋巴細(xì)胞沒有損傷作用。采用5一氟尿嘧啶和柴胡水提物聯(lián)合處理細(xì)胞24 h后，人肝癌HepG2細(xì)胞中Bax蛋白增加，并有部分細(xì)胞發(fā)生線粒體膜電位衰竭；而正常的人淋巴細(xì)胞中p21和p53蛋白水平上調(diào)，其線粒體膜電位沒有變化。提示柴胡可能是一種治療肝癌的有效藥物。

1.3保肝

柴胡水提取部位和乙醇提取部位均具有一定的保肝作用。王氏等 研究發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物能不同程度地降低急性肝損傷模型動物血清中的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AsT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和腫瘤壞死因子一a(TNF-a)的含量，從而對肝臟起到一定的保護(hù)作用。

1.4其他

研究還發(fā)現(xiàn)，柴胡提取物具有一定的抗炎、利膽、抗抑郁等作用。

2.柴胡三萜皂苷類化合物

三萜皂苷是柴胡的特異性標(biāo)志成分，作為柴胡的主要生物活性部位，很早就被人們認(rèn)識和開發(fā)。至今，從柴胡中分離出的皂苷成分均為五環(huán)三萜齊墩果烷型衍生物，一般只含葡萄糖、呋喃糖、鼠李糖和木糖等。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可以分為柴胡皂苷a、b、c、d等。其中，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d含量較高，是柴胡重要的質(zhì)量評價指標(biāo)，具有廣泛的生物學(xué)活性，尤其以柴胡皂苷d的藥理活性最強(qiáng)。

2.1保肝

保肝作用主要體現(xiàn)在抗肝損傷和抗肝纖維化兩方面。戈氏等＊研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制酒精誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對肝組織的損傷，對酒精性肝損傷有明顯的保護(hù)作用；還發(fā)現(xiàn)能顯著降低肝細(xì)胞中丙二醛(MDA)含量，并可以提高超氧化物歧化酶(sOD)活性，抑制自由基的生成，從而提高抗氧化能力。鄭氏等發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能在一定程度上降低肝纖維化模型動物的死亡率，改善肝功能指標(biāo)，抑制肝纖維化血清中AST、ALT、ALP的升高和血清總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)的降低。李氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可明顯提高乙醇損傷動物肝細(xì)胞存活率，抑制ALT活性的升高，并對肝細(xì)胞中MDA含量升高和谷胱甘肽過氧化物酶(GsH—Px)活性降低有明顯抑制作用。何氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d能顯著降低肝纖維化動物血清ALT、AST水平和血清透明質(zhì)酸(H A)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(IV-C)的含量，提高肝組織中SOD的活性，降低血清和肝組織中的MDA的含量。Dang等＊研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d能減少四氯化碳(cCL)誘導(dǎo)的肝纖維化，可能與抑制肝中TNF-a、白細(xì)胞介素(IL)一6、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-rd3 p65的表達(dá)和增加NF—KB抑制蛋白一a(IKB-a)的活性有關(guān)。郭氏等 研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d能夠升高肝纖維化動物血清中的IL-IO、一氧化氮(N0)水平和降低過高的TNF-a水平，還能夠降低肝組織中轉(zhuǎn)化生長因子D一1(TGFB一1)、a一平滑肌肌動蛋白(a—SMA)的蛋白表達(dá)，并調(diào)節(jié)血清中微量元素鋅、鈣的水平。

2.2抗癌

柴胡皂苷的抗腫瘤作用較為廣泛，其作用機(jī)制可能直接通過細(xì)胞毒作用、影響腫瘤細(xì)胞黏附、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及抑制環(huán)氧合酶等多種途徑抑制或殺死肝癌、肺腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞。王氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可能通過下調(diào)環(huán)氧合酶一2(cOX-2)的mRNA和蛋白水平以抑制前列腺素E：(PGE2)的釋放，從而對肝癌細(xì)胞SMMC一7721增殖產(chǎn)生抑制作用，并呈現(xiàn)劑量和時間依賴關(guān)系。劉氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可改善肝功能，延緩肝癌的發(fā)生，對實(shí)驗(yàn)性肝癌形成具有一定的預(yù)防作用。張氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d對人肝癌HepG2細(xì)胞的體外增殖具有抑制作用，并能使細(xì)胞周期中處于S期的細(xì)胞數(shù)減少。侯氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可能通過影響缺氧誘導(dǎo)因子-la(HIF-la)／COX-2信號通路發(fā)揮其抑癌作用。黨氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d的抑癌作用可能與下調(diào)肝癌組織C-myc和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)蛋白的表達(dá)有關(guān)。和氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可能通過作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管生成素一2(Ang-2)信號通路發(fā)揮抗癌作用。徐氏＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d可明顯抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞系Survivin的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。代氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d對人肺癌A549細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制及誘導(dǎo)凋亡的作用，可能通過bcl一2、C-myc基因表達(dá)下調(diào)及Fas蛋白表達(dá)上調(diào)實(shí)現(xiàn)。

2.3鎮(zhèn)靜與抗癲癇

近期研究表明，柴胡具有良好的鎮(zhèn)靜和抗癲癇作用。謝氏等[25-26]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柴胡總皂苷和柴胡皂苷a具有抗最大電休克發(fā)作(MES)驚厥作用，而柴胡皂苷c和柴胡皂苷d的抗MES驚厥作用不明顯，還發(fā)現(xiàn)總皂苷可以影響戊四氮點(diǎn)燃模型動物海馬CAl區(qū)的谷氨酸表達(dá)水平，從而抑制其癇性發(fā)作。于氏等””發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能夠顯著延長戊四氮致癇動物驚厥潛伏期，明顯減輕癇樣發(fā)作程度，對腦電圖有一定的改善作用。李氏等[28-29]報(bào)道了柴胡皂苷a具有明確的抗癲癇作用，還可降低動物的強(qiáng)直性驚厥發(fā)作率，進(jìn)一步研究表明其作用機(jī)制可能與抑制戊四氮致癇動物海馬區(qū)腫瘤壞死因子受體1(TNFRI)的表達(dá)顯著升高有關(guān)。

2.4抗抑郁

柴胡為治療肝郁證的要藥，臨床應(yīng)用歷史較長。張氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能夠通過抑制大腦組織海馬區(qū)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(chAT)蛋白表達(dá)、降低大腦海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶(AChE)活性和減少大腦海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡而起到抗抑郁作用。戈氏等＊報(bào)道了柴胡皂苷a可以顯著逆轉(zhuǎn)抑郁導(dǎo)致的腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降低，減少由此造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而達(dá)到治療抑郁癥的目的。此外，季氏等＊發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可顯著加強(qiáng)石菖蒲提取液的抗抑郁作用，兩者有相加或協(xié)同作用。

2.5其他

柴胡三萜皂苷還具有其他多種生物活性。柴胡皂苷對動物胄潰瘍有明顯的抑制作用。柴胡皂苷B2可能通過干擾病毒復(fù)制的早期階段，從而對人冠狀病毒HCoV-229E感染起到抑制作用。柴胡皂苷d對狼瘡鼠(NZBW)F1狼瘡腎炎具有治療作用，還能夠有效地防治腎小球硬化。李氏等＊報(bào)道了柴胡皂苷d在體內(nèi)具有弱雌激素樣作用。

3.柴胡揮發(fā)油

柴胡作為傳統(tǒng)解表藥，揮發(fā)油是其發(fā)揮解熱和抗炎作用的主要活性物質(zhì)。目前，柴胡中已有上百種揮發(fā)油成分得到鑒定，大部分為脂肪族化合物，可以說脂肪族化合物是柴胡屬植物揮發(fā)油的重要化學(xué)成分特征。謝氏等＊對北柴胡和春柴胡的解熱作用進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)北柴胡及春柴胡均可顯著降低干酵母和內(nèi)毒素所致動物體溫的異常升高。王氏等＊報(bào)道了由柴胡揮發(fā)油制成的貼劑和柴胡注射液對感染性發(fā)熱效應(yīng)均具有明顯的解熱作用。

4.柴胡多糖

近年來，植物多糖作為一類重要的生物活性物質(zhì)和低毒物質(zhì)，得到了生物醫(yī)學(xué)界的重視。林氏等＊報(bào)道了柴胡多糖可顯著降低急性肺損傷時的MDA含量，并提高SOD活性，明顯改善肺臟的病理變化。楊氏等＊研究發(fā)現(xiàn)，柴胡多糖是一種比較好的輻射防護(hù)劑，能夠?qū)?SPAN lang=EN-US>8~Co-?射線照射造成的肝損傷特別是在造血功能方面有明顯的保護(hù)作用，還能夠提高免疫功能。Sun等＊ 從柴胡中分離到一種水溶性多糖BCPS一1，通過1，卜二苯基一2一三硝基苯肼(DPPH)自由基的清除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有顯著的抗氧化作用，并呈劑量依賴方式。

5.小結(jié)

柴胡作為我國常用的傳統(tǒng)中藥，國內(nèi)外的研究工作很多。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對其研究也有了大量的創(chuàng)新和突破，尤其對三萜皂苷類成分的研究，新的化合物和藥理作用不斷地被發(fā)現(xiàn)，藥理作用機(jī)制也得到了較為深入的探討。鑒于柴胡及其活性成分的藥理研究發(fā)現(xiàn)，提示柴胡有可能開發(fā)成為治療包括癌癥、肝炎、精神抑郁和癲癇病等多種疾病的創(chuàng)新藥物。

柴胡的化學(xué)組分除了三萜皂苷、揮發(fā)油和多糖外，還含有黃酮、木脂素、脂肪酸、香豆素、植物甾醇等多種成分?！吨腥A人民共和國藥典》規(guī)定柴胡有2個植物來源。有研究分析表明，2種來源的柴胡在化學(xué)成分上存在一定的物種差異，而化學(xué)成分的差異可能會產(chǎn)生不同的藥理作用，目前尚未見到對2種基源的柴胡進(jìn)行系統(tǒng)藥理研究的有關(guān)報(bào)道。