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郵說醫(yī)學史62:抗瘧路上追夢人屠呦呦

 Xiac2cmv1bxedf 2022-03-02

郵說醫(yī)學史62:

抗瘧路上追夢人——屠呦呦

       金秋,是北京最美的季節(jié)。

       2015年10月5日,北京時間下午5點30分,正當楓葉漸紅、丹桂飄香的時候,在遙遠的瑞典首都斯德哥爾摩卡羅琳醫(yī)學院的諾貝爾大廳里,同樣有一道最美的風景。

       此刻,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評委會常務(wù)秘書烏爾班·林達爾正佇立臺上,滿懷喜悅地向擠滿大廳的各路記者宣布,來自中國中醫(yī)科學院中藥研究所的終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究開發(fā)中心主任、中國藥學家屠呦呦,與愛爾蘭科學家威廉姆·坎貝爾和日本科學家大村智,將分享今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。

       豐收時節(jié),屠呦呦獲得諾貝爾獎的消息跨越重洋,從瑞典傳到中國,傳到北京朝陽區(qū)一個幽靜小區(qū)中的屠呦呦家里。此刻,她已是一位85歲的老人了,厚重的歲月賜予她的是一份淡泊寧靜。對于諾貝爾獎這份“禮物”,她當然心生歡喜,內(nèi)心卻十分平靜。

       “抗瘧研究為人類健康貢獻了來自中國中醫(yī)藥和現(xiàn)代科學相結(jié)合的產(chǎn)物,那就是青蒿素,這是傳統(tǒng)中醫(yī)藥送給世界人民的禮物。”屠呦呦平靜地說,“與獲獎相比,更令我感到欣慰的是青蒿素問世后,至今已經(jīng)拯救了全球數(shù)以百萬計瘧疾病人的生命?!?/strong>

       作為一名藥學家,屠呦呦今生最大的心愿,就是自己付出了無限心血研制成功的藥物,能夠被廣泛應(yīng)用于臨床,給無數(shù)病痛中的生命帶來生的希望。

馬爾代夫(2016):2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎三位獲獎?wù)撸瑥淖笸曳謩e是威廉姆·坎貝爾、屠呦呦、大村智

       1930年12月30日,屠呦呦出生于浙江寧波。整個少女時代,她都生活在五方交匯、八面來風的寧波中心城區(qū),離家不遠就是“書藏古今”的天一閣藏書樓。江南文化的滋養(yǎng)造就了她文靜的性格,同時她又是一個很有個性的人,對未知世界充滿了好奇。

       上中學時,屠呦呦不幸患上了肺結(jié)核,只能休學在家接受治療。她是個堅強的人,休息、吃藥、打針……樂觀地笑迎每一天的到來。她相信自己一定能夠康復(fù),重返美麗的校園。

       果然,經(jīng)過兩年多時間的治療和調(diào)理,她終于守得云開見月明。痊愈后她又繼續(xù)上學,回到了花香滿徑的校園里。正是這次與疾病抗爭的經(jīng)歷,讓她對醫(yī)藥學產(chǎn)生了濃厚的興趣。

       1951年,屠呦呦考入北京醫(yī)學院藥物學系生藥專業(yè)。她對中草藥的神奇療效充滿了好奇,認為生藥(純天然未經(jīng)過加工或者簡單加工后的植物類、動物類和礦物類中藥材)專業(yè)最接近對中醫(yī)藥領(lǐng)域的探索,符合自己的理想。

       就這樣,她和植物等天然藥物的研發(fā)應(yīng)用結(jié)下了不解之緣。在專業(yè)課程中,她尤其喜歡植物化學、本草學和植物分類學,在這幾門科目上花了大量的時間和精力,打下了扎實的基礎(chǔ)。

       1955年,屠呦呦大學畢業(yè)分配到衛(wèi)生部直屬中醫(yī)科學院中藥研究所從事中藥和中西藥結(jié)合研究工作。從此她幾十年如一日,不念塵世繁華,只顧埋首于深愛的事業(yè)中,陶醉在中草藥的科研里。

       1956年,全國掀起了防治血吸蟲病的高潮。這是感染了血吸蟲后所引起的一種傳染病和寄生蟲病,嚴重危害人民群眾的身體健康。剛大學畢業(yè)不久的屠呦呦,一頭扎入了中草藥防治血吸蟲病的研究之中。

       1959年至1962年,屠呦呦參加了衛(wèi)生部全國第三期“中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學習中醫(yī)班”,為她日后深入中醫(yī)藥研究奠定了理論和實踐基礎(chǔ)。

       當年在北京醫(yī)學院,她的專業(yè)是藥物學,現(xiàn)在又系統(tǒng)學習了中醫(yī)學,并且還參加了臨床實習,進一步拓寬了她的專業(yè)知識,為她后來在中醫(yī)藥領(lǐng)域上下求索、最終發(fā)現(xiàn)青蒿素寫好了伏筆。

吉布提(2019):2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者屠呦呦

       1969年1月,中醫(yī)科學院中藥研究所接到了一個“中草藥抗瘧”的研發(fā)任務(wù),代號“523”項目,旨在找到具有新結(jié)構(gòu)、克服抗藥性的新型抗瘧藥物。

       這是中國政府于1967年啟動的一項科研工作。當時,氯喹等原有抗瘧藥因瘧原蟲對其產(chǎn)生的強大抗藥性而逐步失效,全球瘧疾疫情出現(xiàn)了難以控制的局面。

       “523”項目啟動后,軍隊和地方合作,全國7省市、60多家科研機構(gòu)、超過500名科研人員協(xié)力攻關(guān)。一支大協(xié)作的科研隊伍在分工合作、大力協(xié)同的組織模式下,開展了包括中草藥在內(nèi)的抗瘧疾藥物研究,先后篩選化合物及中草藥達4萬多種,但是未能取得令人滿意的結(jié)果。很快,科研攻關(guān)工作進入第三年,依然沒有取得重大突破。

       這時候,中醫(yī)科學院中藥研究所接到了抗瘧疾藥物的研發(fā)任務(wù),“523”項目要加大從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的力度,期望能以此找到突破口。

       當時正值1969年年初,時年39歲的屠呦呦臨危受命,成為課題攻關(guān)組組長。那時,中醫(yī)科學院中藥研究所的科研條件非常差,除了國產(chǎn)顯微鏡外,再也沒有其他像樣的設(shè)備。

       作為課題攻關(guān)組組長,屠呦呦迎難而上,以現(xiàn)代科學技術(shù)繼承發(fā)揚祖國醫(yī)藥學遺產(chǎn)為指導(dǎo)思想,克服重重困難,帶領(lǐng)團隊成員與軍事醫(yī)學科學院的研究人員一起廣泛收集、整理歷代中醫(yī)藥典籍,查閱群眾獻方,重點查找治療瘧疾的驗方,找出出現(xiàn)頻率較高的藥物,確定重點研究對象。

       同時,他們認真向老中醫(yī)討教,積極尋訪民間中醫(yī)藥人士。短短三個月里,他們就搜集了包括內(nèi)服、外用、植物、動物、礦物藥在內(nèi)的2000多個方藥,從中精選、編輯了包含640個方藥的《瘧疾單秘驗方集》,于1969年4月交送“523”辦公室,轉(zhuǎn)送相關(guān)單位參考。

       在接下來的科研攻關(guān)中,他們篩選了100多種中草藥的200多個水提取物和醇提取物樣品,用感染了瘧疾的小白鼠做動物試驗,希望能夠有所收獲,卻始終沒有發(fā)現(xiàn)令人鼓舞的陽性結(jié)果,科研工作一度陷入僵局。

石家莊老年郵局(2015):中國女藥學家屠呦呦獲2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎紀念郵戳

       不經(jīng)意間,已經(jīng)是1971年下半年了。面對失敗、質(zhì)疑和困惑,屠呦呦感到身上的壓力越來越大。然而她始終相信,中醫(yī)藥是老祖宗留下來的文化遺產(chǎn),守衛(wèi)了炎黃子孫幾千年的生命健康,只不過我們對岐黃之術(shù)的魅力還沒有完全領(lǐng)略。何況,今天又有了現(xiàn)代醫(yī)學的方法去進一步提取精髓,驗證成效。她深信,在中醫(yī)藥之路上去尋找抗擊瘧疾的良方,在方向上一定是正確的。

       堅定了信心之后,屠呦呦沉下心來對前期工作進行認真回顧。這次回首,“青蒿”再一次引起了她的關(guān)注。青蒿,亦名草蒿,屬菊科一年生草本植物,在我國南北方都很常見,既可作為蔬菜,又可入藥,被古今醫(yī)家重視。

       我國現(xiàn)存最早的藥物學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》,其中就有關(guān)于青蒿的記載。東晉道家仁醫(yī)葛洪在其《肘后備急方》一書中指出,青蒿可治寒熱多種瘧疾,甚至包括惡性瘧疾。其后,還有一些藥物學著作也提及它,如明代李時珍所著《本草綱目》,既肯定了青蒿的治瘧作用,又闡述了它在其他方面的作用。

       1971年9月,屠呦呦又一次仔細研讀葛洪的《肘后備急方》,她從書中“治寒熱諸瘧”條目中,讀到了治療高燒與發(fā)冷的“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的截瘧記載,從中得到了極大的啟發(fā)。

正是這一段簡短的記載,在青蒿素的發(fā)現(xiàn)中起到了關(guān)鍵性作用,僅僅十幾個字就傳遞出需要經(jīng)過無數(shù)次實踐才能夠得出的結(jié)論。

西班牙郵資封:2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者屠呦呦

       屠呦呦心無旁騖地跋涉在科研路上,反復(fù)體會葛洪這段話的意思。那些日子她一直在思考這樣一個問題,這位古代智者為何要將青蒿以水浸泡后絞取汁服用,而不用傳統(tǒng)的水煎法,這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?

       確實,他們之前所進行的青蒿提取,都是高溫或乙醇提取,而最終動物實驗都沒有見到什么療效。一語驚醒夢中人,屠呦呦立刻意識到問題或許就出在這里,高溫提取很可能破壞了青蒿的活性成分,難怪之前用水煎法和乙醇提取法都沒有獲得成功。

       仿佛烏云突然散去,陽光剎那普照,靈感閃現(xiàn)令屠呦呦心中一片澄明。她立即按照文獻的記載結(jié)合自己的思考,重新設(shè)計了實驗過程,充分考慮到溫度、酶解等因素,改進提取方法,期待新方法能從青蒿中提取到有效的抗瘧成分。

       圈定青蒿后,選擇最佳提取部位和最合適的提取溫度,又是反復(fù)的摸索和數(shù)不清的試驗,這期間屠呦呦和她年輕的同事們熬過了無數(shù)個不眠之夜,體會了無數(shù)次挫折與失敗。盡管不順利,但他們始終沒有失去信心。

       經(jīng)過反復(fù)嘗試,終于證明青蒿的葉子含有效抗瘧成分,而梗里幾乎沒有。受古代中醫(yī)典籍啟發(fā),屠呦呦放棄了對青蒿高溫煮沸提取有效成分的“水煎法”,而改用低溫提取法。

       她另辟蹊徑,提取方法以萃取原理為基礎(chǔ),將原來用作溶液、沸點為100℃的水,更換為沸點只有34.6℃的乙醚,通過乙醚回流或冷浸,從青蒿中提取有效抗瘧成分。

       由于當時藥廠都已停工,屠呦呦和同事們只能自己用土辦法進行提取。他們把青蒿買來清洗干凈,把葉子包起來放在缸中的乙醚里浸泡。那段日子,大家的腦子里只有青蒿,渾身都是乙醚等有機溶劑的味道,常常出現(xiàn)頭暈眼脹、鼻子出血、皮膚過敏等反應(yīng),但大家絲毫不考慮個人安危,只想早點把試驗做成功。

       屠呦呦帶領(lǐng)大家日夜努力,不停地嘗試,提取方式加起來有380多種,試驗也做了190次,可是依然沒有獲得成功。那些日子里,她心中裝的全是有關(guān)試驗的事,每天清晨醒來腦子里跳出來的就是心底的那份牽掛。

       1971年10月4日,是揭曉第191次試驗結(jié)果的日子。實驗室里大家圍坐在一起,一雙雙眼睛緊張地盯著191號青蒿乙醚提取物樣品抗瘧實驗的最后數(shù)據(jù)。當最終數(shù)據(jù)證明該樣品在實驗室的動物試驗中對鼠瘧、猴瘧的瘧原蟲抑制率達到了100%時,整個實驗室頓時沸騰了。

       剎那間,春暖花開,流霞醉染。在付出了無限心血與汗水后,他們終于獲得了成功!

       用乙醚替代水煎提取這一步,是發(fā)現(xiàn)青蒿提取物有效性的關(guān)鍵所在。屠呦呦在古人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,創(chuàng)造性地提出用乙醚低溫提取,對于發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用和進一步研究青蒿都至關(guān)重要。

        歷史是一面鏡子,近半個世紀后,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎將屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素的這一最美瞬間定格成了永恒。

馬里(2016年)郵票小型張:2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者屠呦呦,圓形郵票圖案為屠呦呦肖像,邊紙上半部分圖案為瘧蚊叮咬、瘧原蟲侵入人體紅細胞及在紅細胞內(nèi)繁殖的示意圖,下半部分圖案為沿半圓內(nèi)邊的左右兩株青蒿和青蒿素的分子結(jié)構(gòu)

       中草藥源自中華祖先的“嘗百草”,幾千年來,我國中醫(yī)藥寶庫中的成千上萬種中草藥,都是在國人一代代發(fā)現(xiàn)、嘗試、總結(jié)、提煉之后,才最后確認的。漫長歲月里,祖國醫(yī)學的每一個進步與超越,都融入了人們巨大的心血,甚至付出了健康與生命的代價。

       為了掌握青蒿素的藥理作用,明確其對人體是否會產(chǎn)生毒性,確保病人的用藥安全,必須有足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)。為此,屠呦呦主動請纓,甘當?shù)谝慌梭w試驗志愿者。

       醫(yī)學是一門求真向善的科學,肩負著守護人類健康的使命與重任。為了保證病人的安全,每當新藥出現(xiàn),國醫(yī)們往往讓自己來做試驗品。在他們心中,病人就是自己母親般的親人,這種“母服湯藥己先嘗”的壯舉,體現(xiàn)的正是醫(yī)者的大愛,是醫(yī)學人文精神最生動的體現(xiàn)。

       “當時動物試驗已經(jīng)基本通過了,但在進行臨床前試驗時,卻出現(xiàn)了問題,在個別動物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似的毒副作用。是動物本身的問題,還是藥物所致?一時爭論不休。由于還沒有做過人體毒性試驗,新藥走不出去,發(fā)病季節(jié)過了那又得耽誤一年?!?/strong>

        幾十年后再回首,屠呦呦平靜地回憶起當年充當志愿者做人體試驗的事情。當時她心中想的是新藥一定要早日走出去,去挽救病痛中的生命。于她而言,這是早已深入骨髓的大愛,也是她執(zhí)著尋蒿的力量源泉。

       為了趕進度,盡快讓青蒿素投入臨床使用,屠呦呦毫不猶豫地向領(lǐng)導(dǎo)請示讓自己去以身試藥:“我是組長,我有責任第一個試藥?!?/strong>

       她終于做通了領(lǐng)導(dǎo)的工作,迫不及待地開始了新藥試服。作為第一批人體試驗志愿者,屠呦呦和兩個同事住進了北京東直門醫(yī)院,成為首批人體試驗的“小白鼠”。

       三人開始服用青蒿素,同時密切觀察身體反應(yīng)。幸運的是,試驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)疑似的毒副作用,三位試服人員的身體也沒有受到什么損害。

        經(jīng)過進一步的臨床試驗,最終證明此藥沒有明顯的毒副作用。好消息傳來,屠呦呦心中裝滿了欣喜。她沒有別的奢求,只盼自己發(fā)現(xiàn)的新藥能盡早在治病救人的過程中發(fā)揮作用。

       為了國家和人民的利益,科學家們以大無畏的獻身精神從事科學研究,體現(xiàn)了一個有責任感的科學家的良心。這種為科學獻身的精神,在中醫(yī)藥上下五千年的道路上,早就有了“神農(nóng)嘗百草”的先例。

       由此可見,我們平時常講的“大醫(yī)精誠”“醫(yī)者仁心”“醫(yī)道無私”等,絕不是一句句空洞的口號。今天,我們已經(jīng)有了更科學、更安全的方法來驗證某一項發(fā)現(xiàn),但為科學、為人類獻身的偉大精神,永遠都壯如山河,義薄云天!

        由于屠呦呦在長期用乙醚等提取青蒿有效物質(zhì)的過程中大量吸入此類有機化學物質(zhì),致使她一度患上了中毒性肝炎,導(dǎo)致肝損害,1974年后的一段時間,她甚至因身體原因而無法工作了。她的同事中,也有很多人和她一樣得了這個病。然而,大家對此都沒有任何抱怨,而是感覺自己的行為非常值得。

        人最寶貴的是健康和生命。為了人類的福祉,屠呦呦在新藥研發(fā)的道路上全然不顧自己的身體,這是多么崇高的科學獻身精神!正是這種精神,使醫(yī)學取得了一個又一個突破,而這種精神所昭示的,正是醫(yī)者蘊滿大愛的人文信仰!

北京紀念郵簡發(fā)行中心于2020年出品的“呦呦鹿鳴·屠呦呦”紀念郵簡

作者簡介

王平,南京醫(yī)科大學醫(yī)學史研究中心客座教授,中華醫(yī)學集郵研究會副會長。

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