表7 不同WHO分級(jí)的PAH患者初始聯(lián)合用藥推薦

二、特殊類型的肺動(dòng)脈高壓

目前國際上關(guān)于先天性心臟病患者修補(bǔ)手術(shù)適應(yīng)證選擇的臨床證據(jù)依然較少，新指南對(duì)合并肺動(dòng)脈高壓的成人先心病手術(shù)指征的推薦證據(jù)令人難以信服。指南明確指出，根據(jù)明尼蘇達(dá)大學(xué)1991年在《美國心臟雜志》發(fā)表的文獻(xiàn)[13]，確定了肺血管阻力＞4.6 Woods單位或者肺血管阻力指數(shù)大于8 Woods/m2是不能進(jìn)行手術(shù)或介入矯正心臟畸形的紅線。但是，該文獻(xiàn)發(fā)表于1991年，尚未進(jìn)入肺動(dòng)脈高壓靶向治療的時(shí)代，不能代表當(dāng)今時(shí)代我們對(duì)于先心病外科治療的最新理念；而且文獻(xiàn)研究對(duì)象均為室間隔缺損患者，不能代表房間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的治療條件。實(shí)際上，由于西方國家特別是歐洲，在嬰幼兒早期就會(huì)對(duì)先心病進(jìn)行完善的普查和治療，很少有成年先天性心臟病患者的研究經(jīng)驗(yàn)。而我國則不同，我們尚在面對(duì)大量的成人先心病患者，而且這些患者多數(shù)合并肺動(dòng)脈高壓，按照以上標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者將失去手術(shù)糾正畸形的機(jī)會(huì)。

筆者課題組在阜外醫(yī)院實(shí)行內(nèi)外科聯(lián)合，首先使用靶向藥物治療改善患者氧合狀態(tài)，并在在合適時(shí)機(jī)對(duì)肺血管阻力＞5 Woods單位的患者進(jìn)行手術(shù)或者介入治療，救治了上百例患者。隨訪至今，患者的臨床癥狀，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心功能得到顯著改善。因此，對(duì)于成人先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，我們需要利用自身得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，積累大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，去制定更加可靠的診療策略和臨床指南。

對(duì)于艾森曼格綜合征患者，新指南除肯定了常規(guī)長期吸氧、注意休息等傳統(tǒng)治療外，還提出波生坦、安立生坦和5型磷酸二酯酶抑制劑也可以作為治療艾森曼格綜合征的靶向治療藥物。這與筆者課題組2010年在HEART雜志發(fā)表了西地那非有效治療艾森曼格綜合征的研究結(jié)果一致。指南還提出了3個(gè)很關(guān)鍵的臨床要素：盡量避免使用鈣離子拮抗劑；盡量避免抗凝，除非患者無咯血史而肺動(dòng)脈又有血栓形成可謹(jǐn)慎抗凝；如果患者有缺鐵性貧血，可以考慮補(bǔ)充鐵劑來治療。以上3點(diǎn)具有重要意義。很多臨床醫(yī)師常直接給艾森曼格綜合征患者處方鈣離子拮抗劑和ACEI，引發(fā)患者低血壓。另外，很少有臨床醫(yī)師警惕此類患者缺鐵性貧血而誘導(dǎo)的心衰加重。長期房間隔缺損和室間隔缺損可以引起慢性肺動(dòng)脈擴(kuò)張、內(nèi)皮損傷而導(dǎo)致原位血栓形成，這常被誤診為肺栓塞。抗凝治療之前一定要仔細(xì)詢問患者有無咯血史，若沒有，可考慮使用華法林或新型口服抗凝劑利伐沙班等謹(jǐn)慎抗凝。

指南指出可以依據(jù)特發(fā)性PH 的診療和治療策略處理結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。但需注意，對(duì)無癥狀的系統(tǒng)性硬化患者必須每年行超聲心動(dòng)圖、呼吸功能及生物標(biāo)記物進(jìn)行檢查，以明確有無肺間質(zhì)病變和肺動(dòng)脈高壓。由于結(jié)締組織病常常引起多系統(tǒng)受累，因此需要多學(xué)科合作診治，積極控制基礎(chǔ)疾病和有針對(duì)性的治療肺動(dòng)脈高壓，才能真正改善患者預(yù)后。

與歐美系統(tǒng)性硬化是引起肺動(dòng)脈高壓的首要原因不同，筆者課題組與北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科共同研究中國人結(jié)締組織病的流行病學(xué)特點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓在我國最為常見，其次是干燥綜合征相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。不同的病因?qū)Π邢蛩幬镏委煹姆磻?yīng)和預(yù)后差異顯著，系統(tǒng)性硬化癥患者并發(fā)PAH進(jìn)展迅速，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。

因此對(duì)于高度懷疑PAH的患者均需要常規(guī)篩查風(fēng)濕免疫學(xué)抗體綜合評(píng)估，明確病因后進(jìn)行危險(xiǎn)分層，早期干預(yù)對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。來自日本德島大學(xué)醫(yī)院的學(xué)者使用6分鐘步行距離（6MWD）負(fù)荷超聲心動(dòng)圖技術(shù)對(duì)78例結(jié)締組織病患者進(jìn)行評(píng)估和長達(dá)5年的隨訪。結(jié)果顯示，16例結(jié)締組織病患者隨訪過程中發(fā)生PAH（中位時(shí)間為32月）。Cox生存分析顯示，6MWD、舒張?jiān)缙谌獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度和6MWD后肺動(dòng)脈平均壓變化幅度/心輸出量變化幅度（?mPAP/?Q）與患者發(fā)生PAH相關(guān)。其中?mPAP/?Q ＞3.3 mm Hg/l/min可作為預(yù)測(cè)結(jié)締組織病患者發(fā)生PAH的界定值。該研究為早期篩查結(jié)締組織病相關(guān)PAH提供一種新的思路和方法。

中國是肝炎大國，是肝硬化門脈高壓高發(fā)地區(qū)，目前估計(jì)1%-5%的門脈高壓患者會(huì)發(fā)展為合并肺動(dòng)脈高壓狀態(tài)。指南建議對(duì)有PH 癥狀的肝病患者、門脈高壓患者以及所有肝移植申請(qǐng)者應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評(píng)估篩查PH，在門脈高壓相關(guān)性PAH 的診斷和治療中應(yīng)考慮基礎(chǔ)肝病及其他并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。

本指南除了推薦前列環(huán)素和5型磷酸二酯酶抑制劑來治療外還指出，如果使用內(nèi)皮素受體拮抗劑，要考慮肝臟毒性更低的安立生坦，而不推薦波生坦。另外，不建議對(duì)該類PAH 患者使用抗凝藥物。指南提醒肝臟外科醫(yī)生，在肝移植手術(shù)前，務(wù)必要確認(rèn)患者肺血管阻力＜3 Woods單位，否則手術(shù)后患者可能會(huì)出現(xiàn)難以控制的呼吸循環(huán)衰竭。對(duì)嚴(yán)重PH 及疾病進(jìn)展迅速的PH 患者不推薦進(jìn)行肝臟移植。因此，對(duì)于所有肝臟外科醫(yī)生和移植?？漆t(yī)生，應(yīng)高度重視肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的評(píng)估。

三、左心疾病相關(guān)性肺高血壓

本指南明確表明：左心疾病，包括高血壓、瓣膜病、心肌病等是導(dǎo)致肺高血壓產(chǎn)生的最主要來源。左心疾病相關(guān)肺高血壓患者是最大的肺高血壓人群。一旦患有肺高血壓，往往導(dǎo)致原發(fā)左心疾病預(yù)后更加惡劣。目前研究最多的是左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭，往往合并肺高血壓，DPG增高是HFpEF患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在治療此類患者的同時(shí)，需要其他警惕病理生理狀態(tài)的存在：患者是否合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、呼吸睡眠暫停綜合征、肺栓塞或深靜脈血栓形成以及慢性血栓栓塞性肺高血壓。另外，對(duì)于嚴(yán)重心衰合并肺高血壓患者，住院治療期間提倡有創(chuàng)監(jiān)測(cè)來最大程度優(yōu)化容量治療。如果患者左心疾病引起的PH 患者DPG 和PVR 較高應(yīng)在PH 診治中心進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于這一類PH 患者，應(yīng)給予左心疾病的規(guī)范化治療，新指南仍不建議采用針對(duì)PAH 的靶向藥物治療。Hoendermis等人完成的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單中心臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，西地那非治療組在降低肺動(dòng)脈平均壓和PAWP，提高心輸出量及峰值氧耗量等方面均為體現(xiàn)出顯著療效。單目前這項(xiàng)研究結(jié)果和既往部分小規(guī)模，開放臨床研究結(jié)果不一致。因此，西地那非在HFpEF合并PAH患者中的地位還需要進(jìn)一步研究確認(rèn)，臨床中需非常謹(jǐn)慎評(píng)估在這類患者中應(yīng)用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的指征。