【ACOG指南】早孕期期流產(chǎn)的藥物管理

明月美譽館 2016-09-24

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以下內(nèi)容ACOG2014年3月，第143號實踐指南。

在過去的三十年里，藥物流產(chǎn)在全世界范圍內(nèi)有了一定發(fā)展，目前在美國有一套流產(chǎn)的標準方案。藥物流產(chǎn)一般來說用于懷孕63天以內(nèi)（自末次月經(jīng)第一天算起）主動要求終止妊娠的女性，但對于孕63天以上的女性也有效。根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，目前美國有64%的流產(chǎn)發(fā)生在孕63天以內(nèi)，其中藥物流產(chǎn)占所有流產(chǎn)的16.5%，25.2%的流產(chǎn)早于孕9周。米非司酮聯(lián)合米索前列醇是美國和西歐最常用藥物流產(chǎn)方式，但在世界的某些地方，米非司酮還是難以獲得的。本綜述內(nèi)容涵蓋早孕期藥物流產(chǎn)的有效性、獲益以及風(fēng)險。

背景

目前用于藥流的藥物

米非司酮是炔諾酮的一種衍生物，與孕激素受體結(jié)合力高于孕酮但卻不活化受體，因此起到抗孕的作用。用于妊娠婦女可以引起蛻膜壞死，宮頸軟化和增加子宮收縮力及前列腺素敏感性。研究表明其引起子宮收縮的效力在用藥后24-36小時逐步增強，此時，子宮肌層對外來前列腺素的敏感度增加5倍。不過最近也有研究顯示在服用米非司酮后15分鐘內(nèi)陰道用米索前列醇即可發(fā)揮較高的功效。但是單用米索前列醇時效果明顯減弱，可見主要作用還是來源于米非司酮，但這其中的原理尚未完全闡明。

米索前列醇是一種前列腺素E1類似物，其劑型為可以在室溫下存放的片劑且價格便宜。美國FDA批準其口服用于預(yù)防長期服用抗炎藥引起的胃潰瘍，此外亦批準其用于與米非司酮聯(lián)合的藥物流產(chǎn)。但臨床上也有很多藥品說明外的用法，如與其他藥品配伍進行流產(chǎn)、引產(chǎn)、治療早期胚胎丟失，預(yù)防和治療產(chǎn)后出血，以及宮腔鏡術(shù)前的宮頸準備等。藥代動力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)不同給藥途徑效力不同，如口含、舌下含服及陰道給藥的效力要明顯強于口服給藥，但血藥濃度越高副作用亦越高。

甲氨蝶呤聯(lián)合米索前列醇曾在美國和加拿大用于藥物流產(chǎn)，不過現(xiàn)在已被米非司酮取代。他莫西芬與米索前列醇聯(lián)合的方案也在一些研究中用于早期流產(chǎn)，但隨機研究顯示其并不優(yōu)于甲氨蝶呤聯(lián)合米索前列醇或米索前列醇單藥的方案。此外，中國有兩項小型研究顯示多日應(yīng)用來曲唑后聯(lián)合米索前列醇800 mg陰道上藥也是一種有效的藥流方案，不過需要進一步研究。

FDA批準的藥物流產(chǎn)方案為先口服米非司酮600 mg，在服藥后48小時左右口服米索前列醇400 mg。該標準方案還包括開始服藥后應(yīng)隨訪14天。隨診中，如果臨床病史可以確認患者已流產(chǎn)，則需要進行盆腔檢查以確認子宮復(fù)舊。如果病史和體格檢查無法確認妊娠物已排出，則需要超聲檢查。如非必要無須采用負壓吸引。這一方案的有效性在妊娠49天女性中為92%。妊娠時間越早則有效性越高，孕42天以前時有效率接近96-98%，孕43天至49天是為91-95%，而超過49天時則低于85%。如果口服米索前列醇后3-4小時流產(chǎn)沒有發(fā)生，則再次增加劑量亦不會增加效果。

基于循證醫(yī)學(xué)的方案出臺是為了改善藥物流產(chǎn)的花費、安全性、速度和副反應(yīng)。有的方案中用低劑量米非司酮（200 mg）與用600 mg米非司酮效果相似，但花費較少?；谟行院透狈磻?yīng)的循證醫(yī)學(xué)的方案比FDA批準的方案更顯示出優(yōu)越性。如陰道、口含或舌下含服米索前列醇比FDA批準方案更增加有效性，減少持續(xù)妊娠率并擴大可應(yīng)用的孕周范圍。改變米索前列醇用藥途徑后，米非司酮和米索前列醇給藥的時間間隔就可以有一定彈性，方便患者根據(jù)自己的個人情況進行調(diào)整。此外，米非司酮和米索前列醇同時使用的方案可以允許孕63天以內(nèi)的孕婦采用藥物流產(chǎn)。米非司酮和陰道用米索前列醇間隔6-8小時與兩者相隔24小時的效果相似，但副作用更小。口含或舌下含服米索前列醇的方案可以將米索前列醇提前至米非司酮后24小時服用。患者也可以安全和有效地在家里服用米索前列醇。

患者的咨詢

藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)

醫(yī)療咨詢首先應(yīng)強調(diào)早孕婦女需要明確她是否要流產(chǎn)。如果她不確定則一定要等她想清楚后才能決定她將使用哪種流產(chǎn)方案。大多數(shù)尋求早孕流產(chǎn)的女性同時符合藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)的適應(yīng)證。兩種流產(chǎn)方案的利弊應(yīng)該在咨詢的早期就向患者介紹。即使那些對自己是否要做流產(chǎn)還不確定的女性，大多心里已經(jīng)對選擇哪種流產(chǎn)方式有所傾向。在比較兩種方法的研究中包括兩類人群，一種是患者自己有傾向的方案，另一種則是隨機選擇方案。總體來說，患者對自己選擇的方案均滿意，但當隨機選擇方案時，她們傾向于手術(shù)流產(chǎn)。

與手術(shù)流產(chǎn)相比，藥物流產(chǎn)需要的時間更長，需要患者更多的參與，可能與更多的出血和子宮痙攣相關(guān)。進行藥物流產(chǎn)時，很多患者是在家里排出妊娠物，但大多數(shù)患者不需要補充手術(shù)吸引。而早期手術(shù)流產(chǎn)一般只需要去一次診室，花費更少的時間等待，且很少發(fā)生流產(chǎn)不全的情況。此外，手術(shù)流產(chǎn)中，患者不會看見妊娠物或血塊。

副反應(yīng)

大多數(shù)進行藥物流產(chǎn)的女性會經(jīng)歷出血和子宮痙攣。與米非司酮相關(guān)的副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭疼、頭暈和體溫調(diào)節(jié)障礙。各種副反應(yīng)的發(fā)生率取決于應(yīng)用的方案（特別是前列腺素類似物）、劑量以及前列腺素類似物的給藥途徑和孕周。米索前列醇陰道給藥時胃腸道反應(yīng)最小，而其他給藥途徑則類似，舌下含服時發(fā)生寒戰(zhàn)的概率較高。

醫(yī)療咨詢時應(yīng)向患者強調(diào)藥物流產(chǎn)時出血比月經(jīng)量大（且可能同時有嚴重的痙攣痛），最好將此過程與自然流產(chǎn)相比較。為了向患者形象地解釋什么叫出血量多，可以告知患者在連續(xù)兩小時里每小時會濕透兩個最大號的衛(wèi)生巾。同時告知患者如果出現(xiàn)上述情況的出血，應(yīng)該聯(lián)系醫(yī)療機構(gòu)。是否需要急診處理取決于患者的自我感覺、血色素或紅細胞壓積，出血是否有減少的趨勢以及患者距離急診室的距離?？偟膩碚f，大量研究表明不到1%的患者因為大量出血需要急診清宮。而且，在妊娠49天以內(nèi)的患者出現(xiàn)大出血和需要輸血的情況明顯少于超過49天還采用藥物流產(chǎn)的患者；這一風(fēng)險的發(fā)生也因不同藥流方案而不同。

疼痛的管理也十分重要。患者回家前應(yīng)給予其應(yīng)用非處方鎮(zhèn)痛藥的指導(dǎo)，且提供口服鎮(zhèn)靜藥的處方以供患者不時之需。非甾體類抗炎藥布洛芬是疼痛管理的一線藥，且與藥物流產(chǎn)的用藥無配伍禁忌。一項隨機研究顯示在藥流中使用布洛芬比對乙酰氨基酚更有效。非甾體類抗炎藥抑制前列腺素的產(chǎn)生，但他們并不阻止前列腺素受體發(fā)揮作用，因此不會影響米索前列醇的藥效。另有一項隨機研究表明，用米索前列醇時多劑量預(yù)防性地服用布洛芬并不比需要時再服用的止疼效果更好。

手術(shù)清宮

藥流后需要手術(shù)清宮的發(fā)生率主要取決于使用的藥流方案，妊娠天數(shù)和很多其他因素。當妊娠天數(shù)在63天以內(nèi)，用米非司酮200 mg加米索前列醇的方案時，多項研究顯示少于5%的患者需要手術(shù)清宮。要決定是否需要清宮，首先應(yīng)區(qū)別不全流產(chǎn)和正常的藥物流產(chǎn)過程。當患者前來隨訪時，超聲檢查的唯一目的是要看妊娠囊是否還存在。在手術(shù)或妊娠物自然排出后，子宮內(nèi)存在一些積血、血塊和蛻膜是正常的，這些在超聲上表現(xiàn)為高回聲。僅有這些發(fā)現(xiàn)時無須處理，如果沒有大量出血，只需要隨診觀察即可。

對于藥流后超聲仍可看見無胎心或不再持續(xù)增長的宮內(nèi)妊娠囊的處理，各方的指南意見莫衷一是?；颊叻幰恢芎笕杂腥焉锬艺?，再次應(yīng)用米索前列醇是安全的，但同時也可繼續(xù)觀察。也有研究表明，即便是服用米非司酮后兩周仍有殘留胎囊者，人為干預(yù)也是非必要的，因為最終胎囊還是可以自行排出。那些不愿意再等待的患者可以接受手術(shù)清宮。一般情況下，患者在等待延遲的胎囊排出時已經(jīng)沒有早孕反應(yīng)或藥物副反應(yīng)了；她們會像等待月經(jīng)到來時的出血和小腹痙攣一樣等待最終的胎囊排出。醫(yī)生應(yīng)該將這一類患者與有癥狀的不全流產(chǎn)患者相鑒別，后者往往有持續(xù)而不規(guī)則的陰道出血。

在使用基于循證醫(yī)學(xué)的藥流方案時，孕63天以內(nèi)的患者中只有不到1%者出現(xiàn)持續(xù)妊娠?？偨Y(jié)兩項隨機研究中共有14例有胎心的持續(xù)性妊娠病例，當再次予米索前列醇800 mg陰道給藥后，有5例（36%）排出妊娠物，另有4例（29%）隨訪時已無胎心搏動。如果再次給藥后仍有胎心搏動，則應(yīng)清宮。

臨床參考與建議

哪些人適合米非司酮聯(lián)合米索前列醇藥物流產(chǎn)？

符合藥流的妊娠天數(shù)且無禁忌證的患者均可以接受藥流。雙胎妊娠者所需的藥物劑量與單胎相同。大多數(shù)的研究排除了血色素低于9.5g/L或10g/L的患者，因此貧血患者行藥物流產(chǎn)的安全性未知。不過，藥流的輸血率（0.05%）要高于早孕手術(shù)流產(chǎn)（0.01%）。

其他的用藥禁忌包括確診或可疑異位妊娠，宮內(nèi)節(jié)育器，近期長期系統(tǒng)的激素治療，慢性腎上腺功能障礙，正在接受抗凝治療以及米非司酮不耐受或過敏。大多數(shù)臨床研究還排除了患有嚴重肝、腎或呼吸系統(tǒng)疾病者，未控制的高血壓或心腦血管病患者。對米索前列醇或其他前列腺素過敏或不耐受者不能使用米索前列醇。哮喘不是禁忌證，因為米索前列醇只是弱支氣管擴張劑。此外，不能很好隨訪或難以溝通交流的患者也不應(yīng)使用藥物流產(chǎn)。

藥流前需要做哪些實驗室檢查？

首先要確認宮內(nèi)懷孕。此外血色素、Rh血型也是要檢查，如Rh（-）則應(yīng)注射RhD免疫球蛋白。其他實驗室檢查則根據(jù)地方上的要求。

藥物流產(chǎn)的妊娠天數(shù)上限是多少？

由于用藥方案、劑量和給藥途徑不同，目前沒有明確的藥流妊娠天數(shù)的上線。所有的用藥方案在妊娠42天以內(nèi)的成功率都是最高的。超過孕49天時，基于循證醫(yī)學(xué)的用藥方案效果優(yōu)于FDA批準的方案。米索前列醇口含或陰道給藥的方案可以允許妊娠63天以內(nèi)患者仍達到很好的有效率。

米非司酮聯(lián)合米索前列醇的方案已經(jīng)用在孕9周以上的藥物流產(chǎn)中，這些方案一般要求陰道用米索前列醇和住院治療。一篇已發(fā)表的包括1000例住院病例的綜述中，陰道用米索前列醇可以使孕13周以內(nèi)的患者藥流成功率超過92%。孕11周以內(nèi)的患者的持續(xù)性妊娠率低于1%。一項美國的多中心研究共納入從妊娠57天至70天的629例患者，采用的方案為米非司酮聯(lián)合口含米索前列醇門診應(yīng)用。孕57天至63天者的藥流成功率為94%，孕64天至70天者的藥流成功率約93%。兩組的持續(xù)妊娠率都是3%。

藥物流產(chǎn)中需要預(yù)防性應(yīng)用抗生素嗎？

藥物流產(chǎn)后的宮腔感染并不常見，因此支持預(yù)防性應(yīng)用抗生素的資料十分有限。一項包含65項非同質(zhì)性研究的系統(tǒng)回顧（包括前瞻性、回顧性和隨機研究）顯示，藥物流產(chǎn)后的感染發(fā)生率為0.9%。而且，在這些研究中，診斷感染的標準不一，因此可能導(dǎo)致了感染的過度診斷。

盡管有人擔心嚴重、少見而致死性的梭狀芽孢桿菌感染的發(fā)生，并沒有實際證據(jù)證明這一感染與藥物流產(chǎn)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，其實梭狀芽孢桿菌與很多婦產(chǎn)科操作及手術(shù)有關(guān)，并且近來發(fā)現(xiàn)該菌屬實際上是一種常見的盆腔感染致病菌。

藥物流產(chǎn)會影響生育力以及未來的妊娠結(jié)局嗎？

一項包括93例接受甲氨蝶呤聯(lián)合米索前列醇藥流的患者隨訪一年的數(shù)據(jù)顯示，盡管患者沒有積極地嘗試妊娠，其中25%的患者再次妊娠。與之相對照的是一項關(guān)于手術(shù)流產(chǎn)后一年的患者的妊娠率為13%。

中國的一項對照研究共納入14000例初產(chǎn)婦，該研究比較了有藥物流產(chǎn)史、手術(shù)流產(chǎn)史或從未流產(chǎn)的產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示有米非司酮流產(chǎn)史的女性的早產(chǎn)率低于從未妊娠者，而低出生體重兒發(fā)生率以及妊娠時長在兩組中相當。在藥物流產(chǎn)和手術(shù)流產(chǎn)兩組間，早產(chǎn)率和平均新生兒體重均沒有差異。

藥物流產(chǎn)后采用避孕措施的推薦時間？

幾乎所有的避孕措施均可在藥流后立即使用?？诜茉兴帯⑵べN、避孕環(huán)、醋酸甲羥孕酮存儲劑以及皮下埋植均可在應(yīng)用米索前列醇的當天使用。不過，采用醋酸甲羥孕酮和皮下埋植的方法時需要復(fù)診以啟動藥物釋放。目前還有研究在探索能否在服米非司酮當天應(yīng)用避孕措施且不減弱藥流的效果。

有兩項隨機試驗研究了藥流術(shù)后最佳的放置IUD的時間。一項隨機試驗比較了藥流后一周和4-6周放置銅質(zhì)IUD，更多的患者在早期上環(huán)組真正成功地放了IUD（97% vs 76%，P<>。另一項隨機研究比較服米非司酮后5-9天與3-4周放置銅質(zhì)IUD或左炔諾孕酮IUD的情況，延遲放置組的患者真正返回診室放置IUD者較少（1.5% vs 11%, P = 0.03）。兩項研究的組間IUD脫落率均無顯著性差異，不過延遲放置組的為7-11%，比手術(shù)流產(chǎn)后立即放置IUD組略高。

小結(jié)

以下推薦基于A級證據(jù)：

· 從有效性與副反應(yīng)考慮，基于循證醫(yī)學(xué)的方案比FDA批準的方案更好。陰道給藥、口含和舌下含服米索前列醇的方案增加有效性，降低持續(xù)妊娠率且拓寬可以使用藥流的妊娠天數(shù)。

· 應(yīng)用200 mg米非司酮的有效性與600 mg方案相似，且花費更低。

· 患者可以在家服用米索前列醇，這已被證實是安全而有效的。

· 服用米非司酮和米索前列醇后的隨診十分重要，盡管不需要患者住院觀察。

· 米索前列醇單藥的流產(chǎn)方案效果比米非司酮聯(lián)合米索前列醇方案差很多。

以下推薦基于B級證據(jù)：

· 因為流產(chǎn)藥物有明確的致畸作用，故如果藥流后出現(xiàn)持續(xù)性妊娠是很嚴重的問題，因此在患者進行藥流之前一定要告知如果出現(xiàn)這種情況需要補充手術(shù)清宮。

· 藥物流產(chǎn)前一定要通過臨床評估或超聲檢查明確孕周。

· 布洛芬一類的非甾體抗炎藥與流產(chǎn)用藥無配伍禁忌，因此這類藥可以作為疼痛管理的一線藥物。

· 口含米索前列醇可能比陰道給藥降低嚴重感染的風(fēng)險。