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竇卵泡數與多囊卵巢綜合征相關因素的研究進展

 博學多思寫 2016-08-03



作者:羅棹文,王藹明,劉玲玲,李儀

單位:中國人民解放軍海軍總醫(yī)院;安徽醫(yī)科大學海軍臨床學院

選自:生殖醫(yī)學雜志,第25卷,第7期(2016年7月刊)


多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡期女性最常見的一種內分泌疾病,也是導致女性不孕的常見疾病,約影響6%~8%的女性。


根據2003年Rotterdam標準,PCOS只需滿足月經稀發(fā)或閉經、高雄激素臨床表現或生化表現和卵巢多囊樣改變(polycysticovarymorphology,PCOM)三條中的兩條,并排除其它內分泌疾病后即可對其診斷。PCOS還可有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等代謝紊亂表現及高血促黃體生成素(luteinizinghormone,LH)或FSH/LH倒置等實驗室指標異常。




目前關于PCOS女性的基礎竇卵泡數(antralfolliclecount,AFC)指標主要在PCOM診斷標準和評估PCOS疾病的嚴重程度進行研究,但在正常人群中關于基礎AFC的研究主要在卵巢儲備功能評估方面進行。


基礎AFC是目前能反映正常人群卵巢儲備功能的常用評估指標之一。AFC是指超聲檢查中所見雙側卵巢2~10mm竇卵泡的總數,其隨年齡增長而減少,可反映卵巢中剩余原始卵泡數。為避免檢查時間不同帶來的誤差,建議AFC的標準檢查時間為月經第2~4天。


在正常人群中AFC在一定程度上反映卵巢儲備與一定時間內自然妊娠的可能性,及其對不孕癥治療的反應與預后,并能預測絕經時間。隨著超聲檢查的普遍應用,檢測AFC成為不孕癥診治過程中不可或缺的部分,AFC檢測能協(xié)助臨床醫(yī)生給患者制定適當、有效的治療方案。本文將總結近年來關于AFC與PCOS相關因素研究。


一、卵巢多囊樣改變(PCOM)的診斷標準


2003年Rottedam標準定義了卵巢多囊樣改變(PCOM),即:單側或雙側卵巢內2~9mm的卵泡數≥12個,和/或卵巢體積(ovarianvolume,OV)>10ml,并將PCOM列為PCOS診斷標準之一。每個卵巢中2~9mm的卵泡數為每個卵巢卵泡數量(folliclenumber perovary,FNPO),與AFC的定義稍有不同,AFC較FNPO范圍更廣。


2003年,Jonard等開始對超聲診斷PCOM標準進行研究,結果發(fā)現FNPO為12個時對診斷PCOS有75%敏感性和99%特異性。2011年Dewailly等提出PCOM的新認識,即:在二維超聲檢查中<10mm卵泡數≥19個(其特異性為92%,敏感性為81%),和/或OV>7ml(其特異性為89%,敏感性為87%)。Lujan等在2013年建議PCOM的診斷標準應為:FNPO≥26個(特異性94%,敏感性為85%),和/或每個截面卵泡數(folliclenumber persection,FNPS)≥9個(特異性84%,敏感性為81%),和/或OV>10ml(特異性84%,敏感性為81%)。


同年,雄激素過多和多囊卵巢綜合癥協(xié)會(TheAndrogen Excess and PCOS Society,AE-PCOS)闡述了PCOM診斷中OV的最好截斷值為10ml,而卵泡數的截斷值目前在爭論中,提出PCOM的診斷標準若在應用先進的超聲儀(如超聲探頭頻率≥8MHz)時FNPO≥25個,而超聲儀未達上述條件時,推薦采納OV≥10ml而不應用FNPO標準。


如果將PCOM診斷中FNPO的截斷值提升至25個,會有一半的無排卵性不孕女性不再符合PCOM診斷,但符合下丘腦閉經診斷,而且這兩種疾病的治療方案并不一樣,需要更好的區(qū)分PCOS和下丘腦閉經來治療這些無排卵性不孕癥。雖然,國際上對PCOM的診斷標準質疑聲不斷,但全球仍普遍使用2003年Rotterdam標準。


二、PCOS女性AFC增多的原因


2003年在柳葉刀發(fā)表的一篇文獻,對PCOS患者和正常人群卵巢皮質組織活檢檢查,發(fā)現PCOS患者的竇前卵泡和小的竇卵泡總數是正常女性的6倍。


目前,該形成機制仍未明了,可能由以下原因所導致:第一,在正常卵巢中卵泡從始基卵泡、竇前卵泡、竇卵泡、排卵前卵泡至排卵呈連續(xù)性動態(tài)發(fā)展。在體外實驗中發(fā)現,PCOS的雄激素增高可能是導致卵泡發(fā)育過程加速的原因。


第二,多囊卵巢中小卵泡不能發(fā)育成排卵前卵泡,而且卵泡閉鎖的速率也較慢,使得卵巢呈PCOM。第三,PCOS患者血抗苗勒管激素(antimüllerianhormone,AMH)較高,降低卵泡對FSH的敏感性,阻礙卵泡募集,使得卵泡在早卵泡期閉鎖,并無優(yōu)勢卵泡形成。


再者,PCOS患者促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖呈高頻率分泌,可增加卵泡抑素表達,降低激活素作用,進而減少FSH分泌。但PCOS發(fā)生機制目前仍未清楚。


三、AFC與PCOS臨床表現和實驗室指標的相關性


PCOS患者中AFC增多可能與很多因素相關,包括上述的AMH、雄激素等。近年來,專家們開始關注PCOS患者的臨床表現、實驗室檢查、儀器檢查結果之間的相互關系。


目前,研究發(fā)現卵巢超聲指標與PCOS的體質指標和實驗室檢查指標存在一定的相關性,但亦有研究否決了這些相關性。PCOS患者的AFC與月經周期長短存在正相關性,發(fā)現月經周期規(guī)律的PCOS患者AFC最少,而閉經者AFC最多,月經稀發(fā)者AFC則處于這兩者之間。Dewailly等也證實了上述的觀點,更精確地指出直徑為2~5mm的卵泡數與月經周期長短最為相關。


有研究將卵泡更精確地分組,結果發(fā)現AFC和3~4mm的小卵泡數與雄激素、LH/FSH值呈正相關,雄激素、月經周期與5~6mm的卵泡數呈正相關,而與≥11mm的大卵泡數呈負相關;≤4mm卵泡數、AFC與代謝、感染指標呈負相關性;5~8mm卵泡數與代謝指標的相關性最為緊密。不僅僅是卵泡數與PCOS的特征表現存在相關性,OV也與PCOS患者的血LH水平和LH/FSH存在正相關。但是這些相關性,孰先孰后目前仍未明確,其發(fā)生機理也需要進一步研究。


四、PCOS患者AFC與年齡的相關性


正常人群AFC隨年齡的增長而減少,為探討在PCOS患者的AFC是否會隨年齡增長而減少以及是否能降至正常范圍,Tehrani等發(fā)現在PCOS患者中AMH隨年齡增長而減少的速度較正常人群慢,但未闡明PCOS中AFC變化情況。


然而,PCOS患者中AMH比正常人高不僅僅因為AFC多,而且每個卵泡分泌的AMH較正常人群多。但這些研究并不能反映PCOS患者中AFC隨年齡增長而變化的情況。2013年,研究者發(fā)現PCOS患者AFC隨年齡增長呈線性減少(0.8個/年),而在正常人群30歲之前AFC呈對數性減少(1.7個/年),30歲以后則和PCOS患者的減少速度相似,并提出了兩組人群在18~30歲之間AFC減少速度最快。


五、PCOS患者AFC在輔助生育治療中的指導作用


在正常人群中AFC是評估卵巢儲備功能的指標之一,常常在不孕癥門診中檢測,反映始基卵泡數量。IVF-ET患者中AFC的評估能協(xié)助制定控制性超排卵(controlledovarianhyperstimulation,COH)治療方案。


理論上,AFC越多的IVF-ET患者經過COH后,其獲卵數越多,形成的胚胎數越多,妊娠率越高,但其卵巢過度刺激綜合征(ovarianheperstimulationsyndrome,OHSS)發(fā)生率越高。


所以在AFC較多的PCOS患者需謹慎選擇COH方案和用藥劑量,避免出現嚴重OHSS并危及生命。近年來,El-Mazny等提出新概念——排卵指數(ovulationindex,OI)=血AMH(ng/ml)×雙側卵巢AFC,預測PCOS患者卵巢刺激反應情況,在OI<85時排卵發(fā)生率高。


2010年Qiao等回顧既往的文獻及其研究結果,發(fā)現PCOS患者在IVF-ET治療中雖然其獲卵數增加,但其卵母細胞質量及妊娠結局較差,并發(fā)現這些結局可能受卵巢內因素[表皮生長因子(EGF)、成纖維生長因子(FGFs)、胰島素樣生長因子(IGF)家族、神經生長因子(NGF)家族、轉化生長因子(TGF)-β家族、血管內皮生長因子(VEGF)家族、細胞因子家族及其所處的外環(huán)境情況]和卵巢外因素(FSH缺乏、高LH、高雄激素、高胰島素)的影響。但Sahu等發(fā)現PCOM人群和正常人群卵母細胞形態(tài)無差異。在未除外PCOM的大樣本前瞻性研究中發(fā)現妊娠率及活產率與AFC呈線性正相關,但在AFC>30后妊娠率及活產率持平。


Sigala等對其所在的生殖中心2008年1月至2011年12月的首次行卵胞漿內單精子注射(Intracytoplasmicsperminjection,ICSI)治療的194名患者(97名為PCOM,97名為對照組)進行前瞻性對照觀察研究,結果發(fā)現PCOM組的Gn總用量較低,獲卵數和MII期卵母細胞數、優(yōu)質胚胎數及其種植率、妊娠率和活產率較高,但兩組中MII期卵母細胞率及優(yōu)質胚胎率的差異無統(tǒng)計學意義。


Kalra等進行了一項關于生育時間在PCOS患者中能否延長的大樣本回顧性研究,提出PCOS患者在IVF治療中的種植率、臨床妊娠率、活產率均較對照組高,但這些指標在40歲以后與對照組無差異,這可能由于卵母細胞質量下降導致。


綜上所述,PCOS患者中關于AFC研究主要在PCOM定義中卵泡數的截斷值方面進行,但目前國際上對PCOM定義仍采納2003年Rotterdam標準,或許在不久將來將會有一個全新的PCOM定義。PCOM形成機制仍未明確,可能與高雄激素及AMH影響相關。


PCOS患者的AFC與月經周期長短、雄激素、LH/FSH值、代謝感染指標存在相關性。PCOS患者30歲前AFC減少速度較正常者慢,但在30歲以后與正常者減少速度一樣。在IVF-ET治療中AFC能協(xié)助制定合適的COH治療方案,尤其在PCOS患者中減少OHSS發(fā)生,獲得更好的預后。


目前,PCOS的發(fā)病機制及病因仍未明確,其在IVF-ET助孕治療中方案及用藥選擇目前無統(tǒng)一的指南,PCOS中仍有很多疑惑仍需我們深思,并需要大量大樣本前瞻對照性實驗協(xié)助解開這些疑團。


參考文獻 略


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