識別OHSS高危因素是有效預防OHSS的第一步。目前有許多用于預測OHSS風險的指標，主要包括人口統(tǒng)計學特征、卵巢儲備標志物及卵巢刺激相關(guān)指標等。

1.1    人口統(tǒng)計學特征    患者的一般特征，如年齡、體重指數(shù)（BMI）及不孕原因等是評估OHSS風險的參考因素。低生育年齡是OHSS的高危因素，年齡<30～33歲會顯著增加OHSS發(fā)生風險［1-2］。低BMI是否會增加OHSS發(fā)生風險目前尚存爭議［3-5］，可能與納入人群的卵巢儲備及卵巢反應性不同相關(guān)，仍需按照人群特質(zhì)進一步亞組分析。不孕原因如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和既往OHSS發(fā)生史亦是OHSS高危因素。COS啟動之前充分了解患者一般情況及病史特征是制定個體化COS方案的基礎(chǔ)。

1.2   卵巢儲備功能標志物   卵巢儲備與OHSS的發(fā)生密切相關(guān)?？姑桌展芗に兀╝nti-mullerian hormone，AMH）及竇卵泡計數(shù)（antral follicle count，AFC）是目前公認的反映卵巢儲備功能的有效客觀指標，2020年歐洲人類生殖和胚胎學協(xié)會（ESHRE）促排卵指南推薦使用AMH及AFC評估卵巢儲備功能［6］。相較其他卵巢儲備功能指標，AMH和AFC用于預測OHSS發(fā)生風險具有可量化的優(yōu)勢，但由于納入人群和檢測方法的不同，以及促排方案和策略的選擇偏好，AMH和AFC的預測界值在不同研究中存在一定差異。   

     2008年Lee等［4］前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，AMH≥3.36 μg/L預測OHSS發(fā)生的靈敏度達90.5%，特異度達81.3%，預測價值顯著高于年齡及BMI。2013年P(guān)olyzos等［7］研究發(fā)現(xiàn)，AMH≥3.52 μg/L預測卵巢高反應的靈敏度為89.5%，特異度為83.8%。2020年Sood等［8］在全胚冷凍人群中研究發(fā)現(xiàn)，AMH≥3.15 μg/L預測OHSS的靈敏度為87.5%，特異度為60.5%。與AFC≤24個比較，當AFC>24個時，OHSS發(fā)生風險由2.2%增加至8.6%［9］，當AFC＞14個時，預測OHSS發(fā)生風險的靈敏度達82%，特異度達89%［10］。2016年美國生殖醫(yī)學會（ASRM）《中重度卵巢過度刺激綜合征的預防和治療臨床指南》將AMH≥3.4 μg/L和AFC＞24個作為預測OHSS發(fā)生風險的B類證據(jù)［5］。2023年卵巢高反應Delphi（專家調(diào)查法）共識73%專家認為AMH≥2 μg/L和82%專家認為AFC≥18個具有卵巢高反應風險［11］。

1.3    卵巢刺激相關(guān)參數(shù)    發(fā)育卵泡數(shù)目、獲卵數(shù)及雌二醇（estradiol，E2）水平等是卵巢對促排卵藥物的客觀反映，在預測OHSS發(fā)生風險中具有重要作用。國外文獻報道當獲卵數(shù)≥15~24個，OHSS發(fā)生風險顯著增加［12-14］。國內(nèi)文獻報道當獲卵數(shù)≥11~15個，OHSS發(fā)生風險顯著增加［15-17］，低于國外報道的數(shù)據(jù)，這可能與人種及體型差異相關(guān)。多項研究提示當扳機日E2＞12 810 pmol/L時，OHSS發(fā)生風險顯著增加［18-19］。COS期間往往需要多項指標聯(lián)合使用，共同預測OHSS的發(fā)生風險。2016年ASRM指南將獲卵數(shù)≥24個，扳機日E2水平＞12 810 pmol/L作為預測OHSS風險的B類證據(jù)［5］。2023年卵巢高反應Delphi共識中73%的專家認為，直徑≥14mm的卵泡數(shù)目≥15個時具有卵巢高反應風險，96%的專家認為扳機日E2≥10 980 pmol/L具有卵巢高反應風險［11］。目前，國內(nèi)各個生殖中心用來預測OHSS風險的獲卵數(shù)和扳機日E2水平界值存在較大差異，這與檢測平臺、促排卵方案、取卵策略及預防措施等不同有關(guān)，現(xiàn)階段每個中心需根據(jù)自身實際情況，探索并制定適合自己的界值來預測OHSS發(fā)生風險。

 OHSS預防重于治療，早期識別OHSS高危因素，正確評估卵巢反應性，在此基礎(chǔ)上制定個體化的促排卵方案、或選擇全胚冷凍策略、或預防性用藥等，可有效降低OHSS發(fā)生風險。

3.1    個體化促排方案 

3.1.1     促排卵方案選擇    根據(jù)患者的卵巢儲備功能、年齡及BMI等指標，綜合制定個體化的促排卵方案是預防OHSS發(fā)生的有效措施。拮抗劑方案是在卵泡發(fā)育中晚期添加促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin release hormone antagonist，GnRH-ant），GnRH-ant與GnRH受體直接結(jié)合，快速阻斷內(nèi)源性黃體生成素（luteinizing hormone，LH）釋放，有效抑制內(nèi)源性LH峰的發(fā)生。拮抗劑方案治療周期短、促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量相對減少，同時可使用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin release hormone agonist，GnRH-a）扳機誘導卵母細胞成熟。因此，可顯著降低OHSS發(fā)生風險。中等質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)提示，與GnRH-a激動劑方案比較，拮抗劑方案可降低61%的OHSS發(fā)生風險［22］。目前，國內(nèi)外指南均強烈推薦在OHSS高風險人群中采用拮抗劑方案進行COS以降低OHSS的發(fā)生風險［5，6，23］。

3.1.2    Gn劑量選擇及調(diào)整   COS需添加外源性Gn，從而募集更多的生長卵泡越過FSH敏感閾值進入優(yōu)勢卵泡階段，避免走向閉鎖。合適的Gn啟動劑量與促排卵效果及OHSS發(fā)生風險密切相關(guān)，啟動劑量過大，募集更多的竇卵泡進入發(fā)育池，OHSS發(fā)生風險增加，而啟動劑量不足，則可造成卵巢反應不良。Gn啟動劑量常根據(jù)卵巢儲備功能、年齡、BMI及既往卵巢反應性等綜合制定，目前并無統(tǒng)一標準。2020年ESHRE促排卵指南推薦在卵巢高反應人群中采用150U啟動劑量［6］，2022年中國《輔助生殖領(lǐng)域拮抗劑方案標準化應用共識》建議在高反應人群中使用100~150U啟動［23］。同時，卵巢高反應患者COS時常建議采用遞減方案，即根據(jù)卵巢的反應性適當減少Gn劑量和使用時間。遞減方案接近生理性FSH分泌模式，早期刺激卵泡發(fā)育，而當優(yōu)勢卵泡選擇后FSH濃度逐漸下降，使FSH敏感的卵泡繼續(xù)生長，不敏感的卵泡發(fā)生閉鎖，從而降低OHSS發(fā)生風險。

      在監(jiān)測到卵泡爆發(fā)式生長傾向時停止使用Gn稱為Coasting方案，Coasting方案的目的是使小卵泡閉鎖及E2水平下降，從而降低OHSS發(fā)生風險。2001年AI-Shawaf等［24］隊列研究發(fā)現(xiàn)，Coasting方案降低OHSS發(fā)生風險的同時并不影響妊娠結(jié)局。而此后的大部分前瞻性隨機對照試驗（RCT）研究發(fā)現(xiàn)Coasting方案并不優(yōu)于其他干預措施［25］，COS期間Coasting的時機往往難以把握，反而存在降低獲卵數(shù)和妊娠成功率的風險。

 3.1.3    扳機的選擇    添加外源性藥物模擬或激發(fā)LH峰，促進卵母細胞成熟是COS的必要環(huán)節(jié)。臨床常用扳機藥物主要包括人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和GnRH-a等。hCG扳機適用于所有促排卵方案，hCG半衰期長，達峰持續(xù)時間＞18h，半衰期＞24h，取卵后仍持續(xù)保持類LH活性，與黃體的LH受體直接結(jié)合發(fā)揮作用，促進血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等血管活性因子釋放，增加OHSS發(fā)生風險。采用垂體降調(diào)節(jié)的COS方案只能選擇hCG扳機，OHSS高危人群應盡量降低hCG劑量，但至今未能明確有效扳機的最低劑量［26］。拮抗劑方案等非垂體降調(diào)節(jié)方案除hCG扳機外，還可采用GnRH-a扳機。GnRH-a與垂體GnRH受體結(jié)合，產(chǎn)生點火效應，快速誘導內(nèi)源性FSH及LH分泌，形成內(nèi)源性LH峰，從而誘導卵母細胞成熟。GnRH-a扳機后LH峰持續(xù)時間僅4 h，隨后快速下降，可顯著降低OHSS發(fā)生風險［26-28］，但GnRH-a扳機后鮮胚移植的活產(chǎn)率顯著低于hCG扳機，這可能與GnRH-a存在溶黃體作用，導致黃體功能相對不全有關(guān)［28］，單用GnRH-a扳機時強化黃體支持可顯著改善妊娠結(jié)局［29］。目前，國內(nèi)外指南均強烈推薦OHSS高風險人群采用拮抗劑等非垂體降調(diào)方案時使用GnRH-a扳機以降低OHSS風險［6，23］。

3.1.4    全胚冷凍策略選擇    全胚冷凍策略是指放棄促排卵周期的新鮮胚胎移植，將所有胚胎選擇性地凍存，擇期行凍胚復蘇后移植。全胚冷凍一方面不采取鮮胚移植的黃體支持，可顯著縮短早發(fā)型OHSS病程，另一方面可避免鮮胚移植妊娠后內(nèi)源性hCG誘發(fā)的晚發(fā)型OHSS發(fā)生。2021年Zaat等［30］納入6項隨機對照試驗（RCT）進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，全胚冷凍可顯著降低OHSS發(fā)生風險。目前，國內(nèi)外指南均強烈推薦必要時采取全胚冷凍策略以降低OHSS發(fā)生風險，尤其是預防晚發(fā)型OHSS發(fā)生［6，23］。

3.2     預防用藥

3.2.1    二甲雙胍    二甲雙胍作為胰島素增敏劑具有改善PCOS代謝異常的作用，還可緩解卵巢局部高雄環(huán)境，降低卵巢反應性。在PCOS人群中，COS前或COS期間給予中二甲雙胍500mg每日3次或800mg每日2次可顯著降低OHSS發(fā)生風險［31］，但其并不降低非肥胖型和僅卵巢多囊改變（PCO）患者的OHSS發(fā)生風險［32-33］。

3.2.2    多巴胺受體激動劑    VEGF等血管活性生長因子增加了血管通透性，使血管內(nèi)液體流向第三腔隙，參與調(diào)控OHSS的病理生理過程。多巴胺受體激動劑（如卡麥角林等）可顯著降低VEGF水平，2021年Tang等［34］納入22項RCT研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對比，單獨使用多巴胺受體激動劑可顯著降低OHSS的發(fā)生風險，但尚不能明確多巴胺受體激動劑的有效性是否優(yōu)于白蛋白、羥乙基淀粉及鈣劑等干預措施。

3.2.3    來曲唑    來曲唑作為芳香化酶抑制劑，可有效抑制內(nèi)源性E2合成，取卵后使用來曲唑可顯著降低黃體期E2水平，使黃體期變短。2020年Zhao等［35］薈萃分析發(fā)現(xiàn)，取卵后使用來曲唑可顯著降低OHSS發(fā)生率，但仍缺乏大樣本RCT研究明確其有效性。目前關(guān)于來曲唑的使用時機、劑量及天數(shù)尚無統(tǒng)一標準，常建議OHSS高風險且不行鮮胚移植的患者取卵后盡早使用，常用劑量為2.5～7.5 mg/d，使用時間為5～10 d。

3.2.4    GnRH-ant     黃體是一種富含血管的臨時內(nèi)分泌腺體，OHSS癥狀及病程長短與黃體功能密切相關(guān)。GnRH-ant不僅能降低VEGF水平，而且還能快速降低雌孕激素水平從而產(chǎn)生溶黃體作用。有研究報道取卵后3~6 d使用GnRH-ant可降低OHSS的發(fā)生風險及縮短OHSS病程［36-37］，但研究樣本量小，證據(jù)級別不足，仍需高質(zhì)量RCT研究明確其有效性。關(guān)于GnRH-ant使用時機和方法目前尚未統(tǒng)一，一般建議取消鮮胚移植的患者盡早啟動GnRH-ant 0.25 mg/d，使用時間為3~7 d。

3.2.5    人白蛋白及羥乙基淀粉    人白蛋白及羥乙基淀粉具有增加膠體滲透壓的作用，從而減少液體外滲至第三腔隙。2016年Youssef等［38］納入7項小樣本且異質(zhì)性大的RCT研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，極低質(zhì)量的證據(jù)表明圍取卵期靜滴白蛋白可降低OHSS發(fā)生風險，但中等質(zhì)量證據(jù)表明其顯著降低鮮胚移植的臨床妊娠率。鑒于白蛋白對OHSS發(fā)生風險的預防效果有限且可能損害妊娠結(jié)局，同時白蛋白作為血液制品，價格昂貴，具有過敏和疾病傳播的風險，目前臨床并不推薦其常規(guī)應用于OHSS預防。2項小樣本RCT研究薈萃分析提供極低質(zhì)量的證據(jù)表明，羥乙基淀粉可降低OHSS發(fā)生風險［38］，但其有效性仍需大樣本的RCT研究進一步明確。

3.2.6    阿司匹林    OHSS發(fā)生時VEGF表達增加會促進血小板活化，活化的血小板會進一步釋放組胺和血小板源性生長因子等，從而加重OHSS癥狀，形成惡性循環(huán)。阿司匹林可能會通過抑制血小板活化降低OHSS的發(fā)生率。2010年Várnagy等［39］發(fā)現(xiàn)，在OHSS高危人群中每日使用100 mg阿司匹林可顯著降低OHSS發(fā)生風險，而2019年Namavar Jahromi 等［40］在PCOS人群中每日使用100 mg阿司匹林并未發(fā)現(xiàn)OHSS發(fā)生率降低。這可能與不同人群對藥物的反應性不同相關(guān)，未來需設(shè)計大樣本RCT研究明確其有效性及適用人群。

3.2.7    鈣劑    鈣劑通過抑制腎素分泌而減少血管緊張素Ⅱ的合成和VEGF分泌，從而可能降低OHSS發(fā)生率。2015年El-Khayat等［41］開展RCT研究納入200例OHSS高風險人群，發(fā)現(xiàn)圍取卵期靜脈滴注葡萄糖酸鈣組患者的OHSS發(fā)生率為7%，遠低于對照組23%的OHSS發(fā)生率，但其有效性仍有待大樣本的RCT研究進一步驗證。

     目前的循證醫(yī)學證據(jù)表明，拮抗劑方案聯(lián)合GnRH-a扳機是預防OHSS發(fā)生的有效措施（A級證據(jù)）。拮抗劑方案聯(lián)合GnRH-a扳機及全胚凍胚能最大限度降低早發(fā)型及晚發(fā)型OHSS發(fā)生風險。2016年ASRM指南將二甲雙胍及多巴胺受體激動劑藥物列為預防OHSS的A級證據(jù)。黃體期使用來曲唑及GnRH-ant可降低OHSS發(fā)生風險，但其有效性及使用方法仍有待進一步明確，而白蛋白、阿司匹林及鈣劑等在預防OHSS中的作用尚存爭議。 

     2016年ASRM指南將OHSS分為輕、中、重及極重度［5］（表1）。OHSS治療尚無特效方法，主要是根據(jù)臨床癥狀及嚴重程度對癥支持治療。輕度及單純卵巢增大的中度OHSS患者，一般不會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，無需特殊治療，可在門診定期隨訪，密切觀察并采用期待療法。中重度OHSS患者，若患者依從性好，可在門診監(jiān)測和治療，主要治療措施包括擴容、穿刺引流胸腹水及預防血栓形成等，同時需密切關(guān)注腹圍、尿量、體重變化，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、出凝血時間、肝腎功能、電解質(zhì)等指標變化，若發(fā)生腹脹或腹痛加劇、尿量減少、氣短等癥狀及血液高凝、肝腎功能損害等指標的變化，應警惕OHSS加重。一旦加重，常需住院治療以緩解癥狀并控制病情的進一步惡化。對于持續(xù)血液濃縮和脫水癥狀嚴重的患者，常需多學科合作共同診療，兇險性危重OHSS患者應考慮重癥監(jiān)護。若發(fā)生妊娠相關(guān)的重度OHSS，經(jīng)系統(tǒng)治療持續(xù)不好轉(zhuǎn)，必要時需終止妊娠。

4.1    糾正低血容量    補液擴容和預防性抗血栓形成是治療OHSS的重點。人白蛋白和羥乙基淀粉是臨床常用的擴容劑，可使第三腔隙液體回流至循環(huán)，并降低血管活性物質(zhì)水平，從而緩解OHSS癥狀及縮短病程［42］。但由于OHSS治療方案的復雜性及其他藥物治療的混雜因素影響，目前尚缺少充分的證據(jù)支持單獨使用擴容劑治療中重度OHSS［5］。中重度OHSS患者伴隨高凝狀態(tài)或長期臥床患者，血栓發(fā)生風險高，可使用低分子肝素預防血栓形成。

4.2    引流腹水    穿刺引流腹水主要適用于OHSS經(jīng)系統(tǒng)治療不好轉(zhuǎn)，嚴重腹水導致腹部張力過高引起的腹痛或呼吸困難、腎功能異常、持續(xù)少尿或無尿等。腹水穿刺引流后可明顯緩解癥狀，同時因腹部壓力降低，可增加回心血量和腎臟等重要臟器的血流灌注，改善尿量。穿刺引流腹水的方式主要包括經(jīng)腹部和經(jīng)陰道后穹隆穿刺，2種穿刺方式均能有效緩解OHSS癥狀。單次穿刺癥狀不緩解的患者，可采取多次穿刺引流腹水。2022年國內(nèi)186例的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，多次經(jīng)陰道穿刺引流腹水能迅速緩解反復張力性腹水OHSS患者的癥狀，縮短治療時間，減少用藥量［43］。穿刺引流腹水雖然能快速緩解腹脹等不適癥狀，但其并不能解決OHSS腹水增加的根源性問題，腹水會反復再現(xiàn)，同時，反復多次穿刺存在損傷血管及卵巢的風險，因此，臨床上穿刺引流腹水需嚴格把握適應證，充分權(quán)衡利弊。

     綜上所述，OHSS是輔助生殖技術(shù)最為常見的醫(yī)源性并發(fā)癥。OHSS預防重于治療，充分識別高危人群，分階段、分步驟、實時動態(tài)評估OHSS發(fā)生風險，及時采取有效的預防措施是OHSS管理的重要臨床策略。一旦發(fā)生OHSS，需進行分級管理，并根據(jù)疾病嚴重程度對癥支持治療。OHSS發(fā)病機制尚未完全闡明，利用多組學技術(shù)精準篩選生物標志物，結(jié)合大數(shù)據(jù)和人工智能，制定精準預警體系和靶向防治措施從而進一步提高輔助生殖技術(shù)的安全性是未來的研究方向。（參考文獻略）