在體外受精-胚胎移植（invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的控制性超促排卵（ControlledOvarian Hyperstimulation,COH）治療中，卵巢對外源性促性腺激素（Gonadotropin，Gn）的過度反應(yīng)會導(dǎo)致醫(yī)源性并發(fā)癥--卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）的風(fēng)險增高，嚴(yán)重者威脅患者的生命。卵巢過度反應(yīng)還會造成獲卵多，但優(yōu)胚率降低，體內(nèi)超生理量的激素水平，子宮內(nèi)膜容受性受損，影響治療結(jié)局。

由于有這些缺點，降低卵巢的過度反應(yīng)將增加安全性，提高成功率，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對卵巢儲備進(jìn)行評估，對卵巢的反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測顯得尤為重要。

IVF治療中評估卵巢儲備的意義在于：評估治療的風(fēng)險/獲益；制定個體化治療方案；減少不良治療預(yù)后給不育夫婦帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文將重點討論卵巢的高儲備狀態(tài)與卵巢高反應(yīng)之間的關(guān)系。

一直以來，人們對于卵巢儲備存在著不同的理解。從臨床角度看，“卵巢儲備”通常被用于描述COH治療中被Gn刺激產(chǎn)生有活性卵母細(xì)胞的卵泡池。Findlay等[1]基于人類的生物學(xué)狀態(tài)提出，真實的卵巢儲備應(yīng)該指靜止卵泡池即始基卵泡池的大小，而生長卵泡池最好被定義為功能性卵巢儲備。排卵潛能是指功能性的卵泡在適宜的Gn刺激下，在確定的時間范圍內(nèi)，能夠達(dá)到排卵狀態(tài)的能力。

評價卵巢儲備的試驗包括卵巢的超聲影像和生化指標(biāo)檢測。生化指標(biāo)又進(jìn)一步分為基礎(chǔ)檢測包括FSH、E2、抑制素B（inhibinB）、抗苗勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH），和刺激試驗如克羅米酚刺激試驗（clomiphenecitrate challenge test，CCCT）。

無論在生理狀態(tài)下還是在促排卵治療中，竇卵泡都具有產(chǎn)生成熟卵母細(xì)胞的潛能。成年女性的竇卵泡數(shù)（Antralfolliclecount，AFC）與組織結(jié)構(gòu)上確定的始基卵泡數(shù)量相關(guān)，與剩余卵泡池的大小和卵巢刺激后的獲卵數(shù)相關(guān)，但與卵母細(xì)胞的質(zhì)量不相關(guān)。血清學(xué)的指標(biāo)都是在卵泡生長的不同時期由體細(xì)胞分泌或表達(dá)的標(biāo)記物。這些標(biāo)記物沒有實際卵泡的產(chǎn)物，只能反映竇卵泡的數(shù)量，但并不代表卵母細(xì)胞的質(zhì)量。因此，上述的評估體系是功能性卵巢儲備的反應(yīng)，無法用于直接測量真實的卵巢儲備。

例如：AFC和AMH評估的是當(dāng)時出現(xiàn)的竇卵泡，在給予Gn的刺激下，具備排卵功能的狀態(tài)，而不是評估始基卵泡的數(shù)量。Nelson指出：“目前，沒有直接反映始基卵泡數(shù)量的指標(biāo)，據(jù)我所知，沒有一種始基卵泡的產(chǎn)物可以在血中被檢測到?，F(xiàn)有的所有指標(biāo)，包括卵巢超聲量化的竇卵泡數(shù)，都是評估卵巢反應(yīng)性的，而非評估卵巢儲備，并不反映卵巢中剩余始基卵泡的數(shù)量”。

查閱當(dāng)前的文獻(xiàn)，對于卵巢“高儲備”沒有明確的定義或描述。根據(jù)卵巢儲備的定義，高儲備應(yīng)該表現(xiàn)為卵泡池的增大（儲備及功能性儲備）。在實際的臨床工作中，傾向于將卵巢多囊樣改變（PolycysticOvary ，PCO）視為卵巢的高儲備狀態(tài)。生育年齡的多囊卵巢綜合征（PolycysticOvary Syndrome，PCOS）患者小的竇前卵泡密度增加，早期生長卵泡的比例增加。

卵巢皮質(zhì)活檢顯示，PCOS女性比月經(jīng)規(guī)律的女性始基卵泡和初級卵泡的密度增加6倍。這些發(fā)現(xiàn)顯示，PCOS與卵巢高儲備相關(guān)，既可能源于出生時生殖細(xì)胞的數(shù)量增加，也可能源于生殖細(xì)胞損失率下降。那些用于評估卵巢儲備功能的指標(biāo)還沒有形成對高儲備的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

有研究報道了高儲備卵巢的助孕結(jié)局，比較了同一個研究時期，PCOS患者與年齡匹配的對照組接受完全相同的COH方案，結(jié)果受精失敗率增高，認(rèn)為從PCOS患者獲得的卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，受精潛能差。PCOS患者內(nèi)分泌異常，卵巢的雄激素產(chǎn)生增加，卵泡期LH水平升高，降低IVF的成功率。升高的血清LH刺激泡膜細(xì)胞合成并釋放雄激素，可能會使生長的卵泡閉鎖。

關(guān)于卵巢高反應(yīng)的定義還沒有全球共識，不同文獻(xiàn)中采納的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，通常指在正常的COH周期，多用獲卵數(shù)和/或HCG日E2水平來界定。有文獻(xiàn)將拮抗劑方案中獲卵數(shù)＞18個定義為高反應(yīng)，發(fā)生率為18.3%，并認(rèn)為年齡、AFC和刺激第1天血清FSH和LH都具有預(yù)測高反應(yīng)的價值。

Karacan等定義高反應(yīng)為：HCG日卵泡數(shù)量＞15個，和/或E2水平＞2500pg/ml(9150pmol/L) ，＜4000pg/ml(14640pmol/L) 。Cai等將獲卵數(shù)＞13個定義為高反應(yīng)。Fady等的研究中采用的高反應(yīng)定義為HCG日E2水平>3,000pg/mL(10980pmol/L)或獲卵數(shù)>15個。Lee等將GnRH-a長方案中HCG日E2>3,000 pg/mL(10980pmol/L)定義為高反應(yīng)而沒有考慮獲卵數(shù)。

一項回顧性研究觀察OHSS患者卵母細(xì)胞的質(zhì)量。將重度OHSS患者（組A，n=42）與未發(fā)生OHSS患者（組B，n= 183）的平均獲卵數(shù)，高質(zhì)量卵母細(xì)胞的比例，胚胎質(zhì)量，受精率，種植率，和臨床妊娠率進(jìn)行比較。A組分為2個亞組，Al(n = 31)，超聲下診斷PCO，其中29例患者月經(jīng)不規(guī)律，表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。A2(n =11)，超聲下無PCO表現(xiàn)或無月經(jīng)紊亂。B組(n= 183) 也按上述標(biāo)準(zhǔn)分為2個亞組Bl(n = 26)，超聲下診斷PCO，包括21例月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)的患者。B2(n = 157)，無PCO。

上述患者接受IVF或ICSI治療，所有患者選擇相同的COH方案：GnRH-a標(biāo)準(zhǔn)長方案+HMG。結(jié)果顯示，A組平均獲卵數(shù)顯著增高，但高質(zhì)量卵母細(xì)胞的比例明顯低于B組。2組移植的胚胎質(zhì)量、種植率和妊娠率沒有顯著差別。特別指出的是，2組中高質(zhì)量卵母細(xì)胞的比例和受精率在PCO的患者中均顯著降低。2組中平均年齡無差別，推測受精率、胚胎質(zhì)量和種植率取決于卵母細(xì)胞的質(zhì)量。

在OHSS周期，高質(zhì)量胚胎數(shù)和受精卵總數(shù)高，但成熟卵母細(xì)胞比例和受精率/卵在OHSS組顯著降低。通過對Al和Bl亞組的比較提示，PCO對卵母細(xì)胞質(zhì)量和受精率的影響大于OHSS的影響。

在IVF（Inin vitrofertilization）的COH治療中對Gn刺激的過度反應(yīng)帶來的風(fēng)險包括腹部不適、取卵痛苦程度增加以及周期取消率增加等。最典型的代表是發(fā)生威脅生命的醫(yī)源性并發(fā)癥--OHSS的風(fēng)險增加。卵巢過度反應(yīng)還會造成獲卵多，但優(yōu)質(zhì)胚胎少。由于有這些缺點，降低卵巢的過度反應(yīng)將增加安全性，提高成功率，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對卵巢的反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測顯得尤為重要。

Broer等認(rèn)為，AMH和AFC都有預(yù)測卵巢過度反應(yīng)的能力。AMH的血清濃度與基礎(chǔ)AFC和獲卵數(shù)顯著相關(guān)。當(dāng)將過度反應(yīng)定義為獲卵數(shù)14～21個時，2個指標(biāo)對于正常反應(yīng)和過度反應(yīng)都有很好的分辨能力。從受試者工作特征曲線（ROC）來看，AMH和AFC在預(yù)測過度反應(yīng)的準(zhǔn)確性是等同的，沒有統(tǒng)計學(xué)差異，且AMH和AFC都具有臨床價值。

Marca等提出，AMH對于預(yù)測高反應(yīng)的cut-off值為2.6~ 4.83 ng/ml（IBCassay），對OHSS預(yù)測的cut-off值為3.36ng/ml（DSLassay）。以AFC>16作為預(yù)測高反應(yīng)的敏感性為89%，特異性為92%。此外，患者年齡、月經(jīng)周期延長、PCOS和既往對刺激出現(xiàn)高反應(yīng)等臨床特征都是預(yù)測高反應(yīng)需要考慮的因素。

卵巢過度反應(yīng)會降低妊娠率，可能源于超生理量的激素水平對卵母細(xì)胞和胚胎的有害作用，卵巢的過度反應(yīng)將會增加不成熟卵的比例。而且，雌孕激素不適宜的比例也會影響內(nèi)膜的增殖和轉(zhuǎn)化而影響容受性。

對卵巢反應(yīng)性預(yù)測的信息將用于個體化超排方案的選擇，使高儲備的患者減少生長卵泡的個數(shù)。而實際上，AFC和AMH的預(yù)測作用不會絕對精確。假設(shè)，某一cut-off值將預(yù)測出75%的過度反應(yīng)，那么由于降低FSH劑量將使相當(dāng)數(shù)量的過度反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檎７磻?yīng)。同時，不正常的假陽性結(jié)果將出現(xiàn)在15%的病例中，降低劑量將使這些患者變?yōu)榈头磻?yīng)。

前面提到，評估功能性卵巢儲備的指標(biāo)具有預(yù)測卵巢反應(yīng)性的價值，血清AMH與AFC和COH后獲卵數(shù)存在相關(guān)性。按照這一邏輯，卵巢高儲備時就應(yīng)該出現(xiàn)高反應(yīng)。但由于高反應(yīng)具有諸多的不良預(yù)后，人們一直在努力尋求各種改進(jìn)的COH方案和預(yù)處理措施，以降低過度反應(yīng)的發(fā)生。因此在最近的文獻(xiàn)中很難再找到卵巢高儲備患者接受傳統(tǒng)COH治療的自然反應(yīng)的報道。

2006年的Meta分析對比了PCOS患者（n=458，793個周期）和非PCOS患者（n=694,1116個周期）接受傳統(tǒng)IVF的治療結(jié)局。2組患者使用相同的傳統(tǒng)卵巢刺激方案。PCOS患者周期取消率上升，每次取卵的獲卵數(shù)顯著高于對照組，但受精率下降，每啟動周期的臨床妊娠率2組無差異，統(tǒng)計學(xué)中優(yōu)勢比（OR）=1.0 (95% CI =0.8–1.3)。對取卵前的周期取消情況進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，一種情況為卵巢反應(yīng)不良而取消，PCOS患者卵巢反應(yīng)不良的發(fā)生率明顯高于非PCOS患者。另一種情況為發(fā)生了重度OHSS（6%vs. 1%）。

在傳統(tǒng)IVF方案中，血清AMH水平與獲卵數(shù)線性相關(guān)。PCOS患者AMH水平較卵巢正常的女性高2～3倍，認(rèn)為血清AMH>5ng/mL是診斷PCOS最敏感和最特異的指標(biāo)。另外，發(fā)生OHSS的患者AMH水平也是正常反應(yīng)者的2～3倍。因此，AMH水平對預(yù)測OHSS高危風(fēng)險也是有價值的指標(biāo)，即使是非PCOS的患者。

但耐人尋味的是：PCOS患者應(yīng)用CC治療，促排卵失敗者較成功者AMH水平顯著升高，提示無排卵的PCOS女性相對高的AMH可能會出現(xiàn)克羅米芬（CC）抵抗，需要更高的CC起始劑量。Amer等應(yīng)用FSH低劑量緩慢遞增方案治療20例PCOS出現(xiàn)CC抵抗的患者。發(fā)現(xiàn)低反應(yīng)者AMH（6.5ng/mL）顯著高于反應(yīng)良好者（4.0ng/mL）。

以4.7ng/mL作為cut-off值，AMH預(yù)測低反應(yīng)的敏感性為100%，特異性為58%。AMH≥4.7ng/mL的女性，F(xiàn)SH的刺激時間延長，F(xiàn)SH總量明顯升高。提示，無排卵的PCOS患者循環(huán)中AMH升高可能抵抗FSH的刺激。上述研究提示：以現(xiàn)有的評價體系顯示的高儲備的卵巢，不但不一定出現(xiàn)高反應(yīng)，相反也會成為低反應(yīng)。

在動物模型中，AMH抑制始基卵泡生長的啟動，因此，在卵泡生長的早期，AMH扮演著抑制生長因子的角色。體外研究顯示，AMH通過降低卵泡對FSH的敏感性抑制小鼠卵泡的生長，在人類，AMH也會抑制顆粒細(xì)胞上影響FSH敏感性的因子。

Kim等對PCOS患者進(jìn)行溫和刺激[CC+Gn，指導(dǎo)同房或?qū)m腔內(nèi)人工授精（IUI）]，卵巢的反應(yīng)性評價為HCG日成熟卵泡（≥14mm）的數(shù)量。發(fā)現(xiàn)排卵正常的女性，卵巢的反應(yīng)性與AMH絕對值或AMH-MoM值[（multiplesof the median,MoM）絕對的AMH值被轉(zhuǎn)換為相應(yīng)年齡的中位數(shù)的倍數(shù)）]明顯正相關(guān)，但在無排卵的PCOS患者不顯示相關(guān)性。無排卵的PCOS患者基礎(chǔ)AMH和AMH-MoM明顯升高，但所需的Gn總量也明顯增高。結(jié)果顯示，PCOS患者卵巢的敏感性隨著AMH的升高趨向于降低。

PCOS患者每一個竇卵泡對卵巢刺激的反應(yīng)能力的閾值變異非常大，異常增高的AMH水平抵抗CC或低劑量遞增的FSH，溫和刺激不足以對抗AMH對卵泡生長的負(fù)面作用。故對于無排卵的PCOS患者，在溫和刺激周期，應(yīng)慎重解讀AMH對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測作用，在考慮卵巢反應(yīng)性時還應(yīng)關(guān)注患者的排卵狀態(tài)。

參考文獻(xiàn) 略