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重癥患者優(yōu)化抗生素治療藥代/藥效學(xué)的思考（1）抗生素在危重病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。近年藥代/藥效學(xué)（PK/PD）研究已經(jīng)廣泛開展，追求藥理作用和臨床效果最大化，并鼓勵(lì)研究成果付諸臨床實(shí)踐。本文旨在討論導(dǎo)致危重病患者藥代動力學(xué)變化的影響因素，比如腎臟清除率增加和低蛋白血癥，腎臟替代治療和體外膜肺。治療失敗與藥代藥效未達(dá)標(biāo)有關(guān)，而且最近一項(xiàng)meta分析顯示抗生素優(yōu)化藥代藥效學(xué)基礎(chǔ)上的給藥劑量與改善臨床治愈率和生存率有關(guān)。新的劑量策略包括治療藥物監(jiān)測以面對如何優(yōu)化抗生素藥代藥效學(xué)的挑戰(zhàn)。藥代/藥效學(xué)（PK/PD）目標(biāo)相關(guān)的優(yōu)化抗生素劑量的策略能提高生存率和臨床治愈率。危重病給藥方案旨在借助包括治療藥物監(jiān)測等方法指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，以使PK/PD達(dá)標(biāo)。細(xì)菌，抗生素，危重病，藥代動力學(xué)，藥效學(xué)最近的一項(xiàng)meta分析顯示延長b-內(nèi)酰胺類輸注時(shí)間相比較間斷輸注可以改善生存率和臨床治愈率。低蛋白血癥可以顯著影響蛋白結(jié)合率高的藥物的游離濃度重癥患者中廣泛存在腎臟清除率增加，可以顯著改變腎臟代謝的抗生素如長b-內(nèi)酰胺類和糖肽類的藥代動力學(xué)。治療藥物監(jiān)測可以提高抗生素PK/PD達(dá)標(biāo)率盡管過去幾十年危重病治療有了進(jìn)展，但I(xiàn)CU的嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克患者仍然保持高死亡率。感染治療的基礎(chǔ)是初始抗生素治療和感染源的控制，這些措施能改善臨床治愈率和生存率。日益增多的證據(jù)顯示優(yōu)化抗生素劑量能給患者帶來更大獲益。劑量策略的目的是應(yīng)用PK/PD原理來解釋藥代動力學(xué)和藥敏的變化，從而最大化抗菌藥物的殺菌效果。本綜述旨在探索最近的證據(jù)來優(yōu)化危重病人抗生素劑量，進(jìn)而為劑量調(diào)整提供依據(jù)。危重病患者的病理生理急劇的紊亂狀態(tài)會進(jìn)一步影響抗生素的藥代動力學(xué)。而不幸的是抗生素治療的成功又嚴(yán)重依賴感染部位的抗生素濃度。危重病患者的病理生理變化會對藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，之前廣泛開展的研究已幫助我們增進(jìn)這方面的認(rèn)識，同時(shí)治療策略的探索可以幫我們針對并克服前述障礙。在藥代/藥效背景下，抗生素可以根據(jù)理化特征（圖1）進(jìn)行分類(圖2和表1)?？股靥卣鞯睦斫饪梢詭椭覀兠鞔_形成針對個(gè)體的優(yōu)化抗生素治療方案。時(shí)間依賴性抗菌素—?dú)⒕蕾囉诮o藥間歇期內(nèi)游離藥物濃度持續(xù)高于最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間( fT>MIC)。濃度依賴性—?dú)⒕蕾囉谧畲笥坞x藥物濃度(fCmax)與病原體MIC的比值（fCmax/MIC）。濃度依賴性兼時(shí)間依賴性抗菌素—?dú)⒕蕾囉?4小時(shí)內(nèi)游離藥物濃度相對病原體MIC的比值，用濃度時(shí)間曲線下面積表示（fAUC0–24:MIC）。眾多因素主要通過改變分布容積或清除率來影響危重患者的抗菌素藥代動力學(xué)。危重癥患者的分布容積明顯增加主要由于嚴(yán)格的液體復(fù)蘇和全身炎癥反應(yīng)綜合癥導(dǎo)致的容積擴(kuò)張，由此出現(xiàn)第三間隙的滲漏液體聚積。在此情況下，親水抗生素會被稀釋而藥代動力學(xué)明顯變化。相反，親脂藥物由于有細(xì)胞內(nèi)和脂肪組織的滲透而藥代動力學(xué)相對影響較小。容積擴(kuò)張程度可通過疾病嚴(yán)重程度來表述，如急性病生理學(xué)和長期健康評分（APACHE II）和序貫性器官衰竭評分（SOFA）的增加和親水性抗生素的分布容積成正相關(guān)。分布容積也因低蛋白血癥而對蛋白結(jié)合率高的抗菌素造成影響，這類抗生素有頭孢曲松，頭孢唑林，氟氯西林，厄他培南，替考拉寧和達(dá)托霉素等蛋白結(jié)合率高抗生素，其值分別將近90, 80, 93, 90, 90和92%。在這情況下，可以觀察到游離藥物濃度瞬間升高，伴隨著分布容積和清除率的增加(分別為31和55%)。 而且，在危重癥患者中，蛋白結(jié)合和游離藥物濃度的高變異也出現(xiàn)在蛋白結(jié)合率低的抗菌素比如利奈唑胺和萬古霉素。肥胖也是導(dǎo)致治療劑量未達(dá)標(biāo)的促成因素。清除的下降通常是由于器官（腎臟和/或肝臟）處終末期障礙造成。腎損傷會明顯改變腎臟清除抗菌素的藥代動力學(xué)，尤其是親水性抗菌素，大部分ICU普遍應(yīng)用的抗菌素均屬此類。而肝臟代謝的抗菌素給藥劑量或頻率的減少只推薦在肝臟功能失代償時(shí)。盡管如此，如果并存腎功能改變，尤其需要基于規(guī)定抗生素清除機(jī)制的修訂給藥方案。最近的多中心觀察研究發(fā)現(xiàn)65%ICU沒有腎功能損傷史患者會經(jīng)歷腎臟清除率增加（ARC：定義為腎臟清除循環(huán)溶質(zhì)能力增強(qiáng)），與之相關(guān)的流行病學(xué)因素包括男性，低齡，多發(fā)傷和機(jī)械通氣。而且，很多研究表明抗生素高清除率出現(xiàn)在燒傷、SIRS、多發(fā)傷，嚴(yán)重內(nèi)科疾病、血管升壓藥使用和心排量增加等情況時(shí)升高，這些情況會增加治療劑量未達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而出現(xiàn)治療失敗。Udy等發(fā)現(xiàn)危重癥患者的肌酐高清除率是b內(nèi)酰胺抗生素藥代藥效不達(dá)標(biāo)的強(qiáng)預(yù)測因子。腎臟替代治療也會增加腎功能障礙患者的抗生素清除（尤其是b內(nèi)酰胺和其他小分子、親水性和低蛋白結(jié)合率抗生素）。體外清除程度與RRT的不同設(shè)置、劑量和濾器有關(guān)。Jamal等的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)廢液流速設(shè)置是的藥物清除程度的最強(qiáng)預(yù)測因素，包括萬古霉素(rs=0.90;P=0.08), 美羅培南(rs=0.43; P=0.12), 哌拉西林(rs=0.77; P=0.10)。一項(xiàng)關(guān)于腎臟替代治療下取樣檢測抗生素的多中心研究正在進(jìn)行，旨在調(diào)查接受CRRT患者的抗生素用藥劑量和藥代動力學(xué)（澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)研究登記號ACTRN12613000241730）。該研究期待提供更豐富的信息來指導(dǎo)RRT各種模式下的患者抗菌素劑量如何調(diào)整。體外膜肺患者藥代動力學(xué)的研究已一直主要在兒科和動物試驗(yàn)中廣泛開展。雖然這些數(shù)據(jù)顯示研究之間存較大變異，但是可以普遍觀察到ECMO過程中出現(xiàn)高分布體積和低清除。盡管如此，小部分研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素、特治星和美羅培南在成人中沒有出現(xiàn)顯著的藥代動力學(xué)差異。目前，跨國研究正在開展ECMO對傳統(tǒng)抗菌素給藥方案的影響。藥代/藥效動力學(xué)達(dá)標(biāo)失敗的證據(jù)和臨床相關(guān)性清除和/或分布容積的變化可使血藥濃度的降低導(dǎo)致藥代/藥效不能達(dá)標(biāo)，進(jìn)而產(chǎn)生更高的治療失敗率。最近的研究揭示了大量b內(nèi)酰胺酶藥代/藥效動力學(xué)不達(dá)標(biāo)與ARC的關(guān)系，繼而需要增加劑量。明確ICU患者抗生素水平（DALI）研究（一項(xiàng)涵蓋多國68家醫(yī)院的觀察項(xiàng)目），評估了大樣本危重病患者的b-內(nèi)酰胺酶藥代/藥效學(xué)達(dá)標(biāo)狀況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)361名入組患者經(jīng)常規(guī)劑量治療有16% fT>MIC未能達(dá)到50%，32%不太可能達(dá)到積極的臨床效果。
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