共享重癥監(jiān)護(hù)室的抗菌素耐藥性
在醫(yī)院使用抗菌藥物非常普遍，成人病房中約有35%的患者和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中高達(dá)70%的患者在任何一天接受抗菌藥物（Versporten等人，2018年）。這種巨大的抗微生物藥物負(fù)擔(dān)使患者面臨獲得多重耐藥 （MDR） 微生物的風(fēng)險。這些 MDR 生物要么是外源叉污染（即 MDR 生物體從其他患者或醫(yī)療環(huán)境轉(zhuǎn)移）的結(jié)果，要么是施加到患者自身微生物組的選擇壓力的結(jié)果，從而為突變菌株帶來競爭優(yōu)勢（Arulkumaran 等人，2020 年）。
ICU 患者特別容易感染 MDR 病原體，因為 ICU 中的抗微生物藥物使用和選擇壓力最高;這些患者還經(jīng)?；加型砥诤喜Y并接受侵入性手術(shù)，這進(jìn)一步使他們面臨 MDR 感染的風(fēng)險增加（Timsit 等人，2019 年）?？咕啬退幮詫?dǎo)致超額死亡、住院時間延長、成本增加以及無法執(zhí)行依賴有效預(yù)防性抗生素治療的程序（Laxminarayan等人，2013年）。為了應(yīng)對抗微生物藥物耐藥性的激增，世界各地的許多醫(yī)院都引入了抗菌素管理計劃（ASP）。ASP計劃的目的是通過確保最佳使用可用的抗菌藥物來改善患者的預(yù)后。ASP的核心干預(yù)措施之一是抗菌劑量優(yōu)化，即就個體患者的最佳劑量和給藥方案做出明智的決策（Dyar等人，2017;羅伯茨等人，2019 年）。
抗菌藥物的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)
抗菌藥物的劑量優(yōu)化主要依賴于藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）原則。PK / PD將藥物暴露（PK）的影響與結(jié)果測量（PD）聯(lián)系起來（Nielsen and Friberg 2013）。特別是對于抗菌藥物，PK/PD描述了實現(xiàn)細(xì)菌細(xì)胞殺傷所需的藥物暴露，同時限制毒性和抗菌素耐藥性。已經(jīng)為抗菌藥物定義了三個匯總PK / PD指數(shù)。例如，對于氟喹諾酮類藥物，療效主要與游離（?）或未結(jié)合藥物的濃度曲線下面積有關(guān)，與MIC（?AUC/MIC）成反比。其他抗菌藥物，例如β-內(nèi)酰胺類抗生素，被認(rèn)為是時間依賴性藥物，該組選擇的PK/PD指數(shù)是游離濃度高于MIC（?T>MIC）的給藥間隔百分比。最后，第三組抗生素（如氨基糖苷類）的療效最好用與MIC成反比的峰游離藥物濃度來描述（C.max/MIC）（木桐等人，2012 年）。按照慣例，實現(xiàn)特定結(jié)果所需的PK/PD指數(shù)的大小（例如3對數(shù)）10 菌落形成單位的減少（CFU/mL））被稱為PK / PD靶標(biāo)（Nielsen和Friberg 2013）。
理想情況下，達(dá)到PK / PD目標(biāo)可確保成功治療的高概率，因此我們的給藥方案旨在實現(xiàn)某個預(yù)定義的PK / PD目標(biāo)。然而，完美的給藥方案不僅可以確保最大程度的細(xì)菌細(xì)胞殺傷，還可以最大限度地減少藥物毒性和抗菌素耐藥性。不幸的是，絕大多數(shù)旨在破譯最佳PK/PD靶點的臨床前PK/PD研究都集中在僅與細(xì)菌功效相關(guān)的靶點上，即CFU/mL的降低，而不是避免抗菌素耐藥性所需的藥物暴露。例如，間歇性輸注β-內(nèi)酰胺類抗生素的常規(guī)PK/PD靶標(biāo)為40-70%?T>MIC。實現(xiàn)此 PK/PD 目標(biāo)應(yīng)確保 3 個對數(shù)10 治療 24 小時后 CFU/mL 降低（Dhaese 等人，2020 年）。然而，Sumi等人（2019）強調(diào)了更高的PK / PD靶點對于抑制抗菌素耐藥性出現(xiàn)的重要性（而不是實現(xiàn)3對數(shù)的更傳統(tǒng)的靶標(biāo)10 24 小時后 CFU/mL 降低）。例如，Tam等人（2017）發(fā)現(xiàn)C最小/MIC（谷濃度/MIC）比值≥ 3.8（而不是40-70%?T>MIC）對于抑制120h體外中空纖維銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌感染模型中的耐藥性發(fā)展是必要的，盡管在這種體外生物膜發(fā)展感染模型可能會影響觀察結(jié)果（Tam等人，2017）。此外，大多數(shù)臨床前PK / PD實驗僅持續(xù)24小時，初始接種量為105細(xì)胞（克雷格1998）。然而，臨床感染的接種量可能要高得多（即 1010）（費爾德曼 1976;溫伯利等人，1979年;Low 2001）和具有較長治療持續(xù)時間（例如5天而不是24小時）的臨床前實驗清楚地表明，即使在最初的3-log之后，突變菌株的選擇也超出了治療的第一天1024小時后減少（Tam等人，2005）。
突變體選擇窗口
還探索了基于突變預(yù)防濃度 （MPC） 的指數(shù)與基于 MIC 的指數(shù)，以描述任何給定給藥方案的細(xì)菌耐藥性風(fēng)險。MPC是阻止第一步抗性突變體生長的濃度。該濃度被視為突變體選擇窗口（MSW）的上限。超過這個濃度，細(xì)胞生長將需要兩個突變。鑒于含有兩種突變的細(xì)菌的接種物的理論大?。ù蠹s 1014）遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床感染中發(fā)現(xiàn)的接種物（1010）（費爾德曼 1976;溫伯利等人，1979年;低2001）。MSW的下限是抑制大多數(shù)藥物敏感生物生長的最低濃度，因為低于該濃度的突變菌株沒有生長優(yōu)勢（Drusano等人，2015;菲爾索夫等人，2003年;德利卡2003）。該下限近似于MIC 99，或?qū)е?9%細(xì)胞生長抑制的最小抑制濃度。預(yù)計MSW內(nèi)的濃度將促進(jìn)抗性選擇（圖1）（Drusano等人，2015年;菲爾索夫等人，2003年）。
在PK/PD方程中使用MPC而不是MIC和分母的優(yōu)點是，MPC是使用接種量1010而不是 105與中等收入指標(biāo)測定一樣常見（Blondeau等人，2001年;木桐等人，2018）。使用較高的接種物的優(yōu)點是考慮了第一步突變體的風(fēng)險;此外，它還更好地反映了臨床感染。然而，迄今為止，比較基于MIC和基于MPC的目標(biāo)的研究還不能清楚地證明一個目標(biāo)優(yōu)于另一個（Firsov等人，2003年;德利卡 2003;布隆多等人，2001年;木桐等人，2018;奧洛夫松等人，2006年）。
長期輸注 β-內(nèi)酰胺類抗生素和抗菌素耐藥性
β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK在危重患者中是高度不可預(yù)測的，主要是由于腎功能和分布體積的變化（Gon?alves-Pereira和Póvoa 2011）。2013年，Roberts等人（2014）的一項具有里程碑意義的研究表明，通過間歇輸注治療β-內(nèi)酰胺類抗生素感染的患者中約有16%未達(dá)到50%? T>MIC 的PK / PD目標(biāo)。在ICU患者中觀察到低目標(biāo)達(dá)標(biāo)率，推動了優(yōu)化ICU中β-內(nèi)酰胺類抗生素PK / PD的研究，并通過延長輸注時間（即延長輸注）來長時間將β-內(nèi)酰胺類抗生素濃度保持在MIC以上。長期輸注的目標(biāo)一直是降低感染患者的死亡率，但很少關(guān)注不同輸注方式的抗菌素耐藥性差異（Wang等人，2014年;呂等人，2017;杜爾亨蒂等人，2013年;阿卜杜勒-阿齊茲等人，2016年;鮑等， 2017;王 2009;Chytra 等人，2012 年;瓦爾達(dá)卡斯等人，2018;羅伯茨等人，2016;羅茲等人，2018 年）。從理論角度來看，連續(xù)輸注藥物濃度可能在MSW中保持0%或100%的時間，這使得難以評估長時間輸注對抗菌素耐藥性風(fēng)險的影響（圖2）。BLING III 研究的次要結(jié)局是 BLING III 研究的次要結(jié)局，這是一項大型多中心試驗，主要結(jié)局是間歇性或連續(xù)輸注哌拉西林或美羅培南的 ICU 患者 90 天全因死亡率。研究招募現(xiàn)已完成，結(jié)果正在熱切期待（Lipman 等人，2019 年）。
PK/PD與抗菌藥物協(xié)同作用治療耐藥性感染
PK/PD實驗也被用于研究兩種抗菌藥物之間的協(xié)同作用。PK/PD 實驗中的協(xié)同作用定義為與最活躍的單一藥物相比，與起始接種物相比，1 小時聯(lián)合用藥的殺傷力≥ 00 24 倍（Karakonstantis 等人，2022 年）。該策略越來越多地用于評估用于治療耐藥微生物感染的藥物組合。例如，Lenhard等人（2017）使用多粘菌素和遞增劑量的美羅培南對耐碳青霉烯酶的鮑曼不動桿菌（CRAB）進(jìn)行了定時殺滅實驗。美羅培南單藥治療未導(dǎo)致顯著的細(xì)胞殺傷;然而，與多粘菌素聯(lián)合使用時，美羅培南的 CFU/mL 劑量依賴性降低。這種特定組合的協(xié)同作用主要是由于多粘菌素的作用機制，其充當(dāng)洗滌劑在革蘭氏陰性細(xì)胞壁上打孔。還對其他幾種 MDR 生物（如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和腸桿菌）的協(xié)同作用進(jìn)行了評估（Oh 等人，2021 年）。不幸的是，支持協(xié)同作用的證據(jù)主要基于臨床前定時殺滅或 PK/PD 實驗，最近的歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會 （ESCMID） 指南建議使用聯(lián)合療法治療耐藥微生物，盡管證據(jù)水平很低（Paul 等人，2022 年）。仍然缺乏令人信服的抗生素組合體內(nèi)數(shù)據(jù)。
未來展望
將來，使用臨床相關(guān)的初始接種物（至少 107）和臨床相關(guān)的治療持續(xù)時間（至少 5 天）對于確定避免選擇突變菌株所需的抗生素暴露非常重要。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，這可能意味著需要更高的PK/PD靶點（或更高的藥物暴露）。鑒于抗菌藥物的藥物毒性水平定義不明確，這并非沒有風(fēng)險。因此，僅通過PK/PD靶標(biāo)來抑制耐藥性可能意味著更高的藥物毒性風(fēng)險。使用最大耐受劑量（MTD，即沒有毒性風(fēng)險的可能最高劑量）可以為這一臨床問題提供更實用的方法（Dhaese 等人，2022 年）。事實上，這種MTD應(yīng)該最大限度地提高細(xì)菌細(xì)胞殺傷力，同時最大限度地減少第一步突變體的生長和高藥物濃度對我們患者的不利影響。這種方法的缺陷是缺乏強大的毒效學(xué)數(shù)據(jù)，即描述藥物濃度與藥物毒性之間關(guān)系的數(shù)據(jù)。因此，旨在不僅確定抗菌素耐藥性的PK / PD目標(biāo)，而且旨在確定與毒性相關(guān)的藥物水平的研究對于優(yōu)化我們目前的給藥方案以抑制耐藥性的出現(xiàn)至關(guān)重要。
結(jié)論
藥代動力學(xué)/藥效學(xué)原則應(yīng)有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行劑量選擇，不僅可以改善結(jié)局，還可以防止抗菌藥物耐藥性的發(fā)展。然而，需要更多關(guān)于避免選擇耐藥菌株所需的最佳劑量暴露以及與藥物毒性相關(guān)的藥物水平的數(shù)據(jù)。此外，迫切需要臨床數(shù)據(jù)來確定長期輸注和聯(lián)合治療在耐藥微生物感染中的作用。
利益沖突
沒有。
