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重癥患者優(yōu)化抗生素治療藥代/藥效學(xué)的思考（2）盡管藥代/藥效未達標與治療失敗有關(guān)，但藥代/藥效達標與治療成功的關(guān)系仍處爭論中。β-內(nèi)酰胺酶藥是ICU中應(yīng)用最普遍和廣泛的抗菌素。盡管若干先前研究和meta分析卻沒有顯示更好的臨床效果，但是延長輸注時間可得到最大化的fT>MIC。很多研究使用低劑量來延長輸注時間（包括延長和連續(xù)輸注）手段且為小樣本。有研究顯示美羅培南1天3次，1g輸注超過半小時和0.5g輸注持續(xù)超過3小時的T>MIC時間相似。同樣可以發(fā)現(xiàn)亞胺培南1天3次每次1g輸注超過半小時和1天4次每次0.5g輸注超過3小時相似的結(jié)果，因此更優(yōu)的結(jié)果并沒有出現(xiàn)。盡管如此，最近的大量多中心研究顯示延長輸注有更好臨床效果。Teo 等人提供的一項Meta分析顯示臨床效果有改善并伴隨死亡率的降低（相關(guān)系數(shù)=0.66, 95%可信區(qū)間0.53–0.83），該研究共有19項包含1620家醫(yī)院患者。這個重要發(fā)現(xiàn)來源于最新和強說服力的資料，對過去的綜述產(chǎn)生了挑戰(zhàn)。關(guān)于b-內(nèi)酰胺類藥物輸注進一步的研究，一項規(guī)模最大的跨國延長輸注時間和臨床效果隨機對照研究，將很快得出結(jié)果以進一步闡述此間的相關(guān)性。最近研究提示萬古霉素導(dǎo)致的腎毒性通過延長輸注而降低（Tafelski等.26%vs35%；Hanrahan等間歇輸注導(dǎo)致更高的腎毒性，OR值=8.204, P≤0.001）。 連續(xù)輸注可使早期藥代/藥效動力學(xué)達標和降低治療濃度不足的發(fā)生率。然而，治療第一個24小時出現(xiàn)的較低的藥物濃度時間曲線下面積（AUC）是MRSA菌血癥治療失敗的獨立危險因素（校正OR值=4.39, 95%, 可信區(qū)間是1.26-15.35通過Etest檢測）, 推薦在連續(xù)輸注抗菌素之前給予負荷劑量。替考拉寧稍有不同。在回顧性藥代動力學(xué)研究中，松本等人推薦每12 小時三次負荷劑量11–15 mg/kg以達到15–30 mg/l谷濃度。11 mg/kg和15 mg/kg兩種方案在三次負荷劑量后分別可使最低藥物濃度達到17.5 mg/l和27.8 mg/l。由于替考拉寧的半衰期長達90–157小時，故推薦在三劑之后仍然進行治療藥物濃度監(jiān)測(TDM)。而且，替考拉寧的高蛋白結(jié)合率使得低蛋白血癥時游離血藥濃度會增加，從而導(dǎo)致藥代/藥效學(xué)更復(fù)雜。根據(jù)DALI項目對替考拉寧的研究，Roberts等人發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合分數(shù)波動于71和97%，最低的游離濃度在0.1-4.5mg/l (目標值1.5–3 mg/l),游離血藥濃度反向增加與低蛋白血癥的嚴重程度成比例關(guān)系。兩項研究觀察危重病患者給予阿米卡星25mg/kg的劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25–33%參與者沒有達到設(shè)定的藥代/藥效目標，目標峰濃度應(yīng)為60–64mg/l 。給藥劑量是根據(jù)總體重（TBW）計算出來。研究沒有給出上限峰濃度和毒性檢測的資料。在Montmollin等人研究中，目標濃度60–64mg/l未達標與24小時液體正平衡和BMI（基礎(chǔ)體重）低于25kg/m2有關(guān)。這就提示特別在低體重指數(shù)危重病患者中應(yīng)用校正體重（ABW）或瘦體重（LBW）指數(shù)的重要性。DALI項目抗真菌藥物研究顯示阿尼芬凈每日100mg給藥劑量得出的AUC0–24比劉等人的得出的結(jié)果更低（55 vs 93 mg.h/l）。Liu等人的研究中其血漿標本取樣從給藥后3-7天（包括200mg首劑）開始，而DALI研究也在治療開始后不同時間取樣。阿尼芬凈平均半衰期是26.5小時，因此在達到穩(wěn)態(tài)之前的每天AUC0–24會有顯著差異。Liu等人的研究中的患者年齡更大體重更輕（平均年齡和重量分別是51 vs 60歲,82 vs 65 kg），并且只有APACHE II評分低于25分的患者被納入研究，相反DALI研究對象平均分數(shù)是18（范圍是15-32）。DALI研究發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈平均AUC0–24是52 mg.h/l（首劑70mg），而Muilwijk等人發(fā)現(xiàn)首劑70mg繼而每天50mg，3天后AUC0–24是89 mg.h/l。不管Muilwijk [47]等還是Liu等人的研究，藥代動力學(xué)的研究結(jié)果可以與普通病人相媲美，因而有必要開展更多的研究來指導(dǎo)危重病人的給藥方法。DALI研究發(fā)現(xiàn)15名患者應(yīng)用氟康唑（平均每天劑量4.9 mg/kg），33%沒有達到AUC0–24/MIC（念珠菌屬MIC折點為2 mg/l）大于100的藥代/藥效指指標。氟康唑普遍應(yīng)用的標準劑量為每天400mg，在DALI研究中觀察到藥代動力學(xué)產(chǎn)生明顯的變異。以體重為基礎(chǔ)的劑量應(yīng)該被考慮。低蛋白血癥也對伏立康唑的游離藥物濃度的增加有關(guān)，在低蛋白血癥時這種關(guān)聯(lián)更明顯。由于伏立康唑接近56%的蛋白結(jié)合率和肝臟代謝的特點，所以游離藥物濃度的監(jiān)測在未來的研究中將證明是有用的干預(yù)措施。臨床未達到治療劑量和產(chǎn)生毒性反應(yīng)的藥物濃度可以導(dǎo)致非預(yù)期的結(jié)果。同時藥代動力學(xué)的不可預(yù)測性使藥效的達標與否變得復(fù)雜，結(jié)果出現(xiàn)給藥方法一致而藥物濃度不一致的困境。為致力于面對這些挑戰(zhàn)可予以應(yīng)用不同的給藥方案。盡管現(xiàn)已有很多類似中心成立，但是很多ICU并沒有快速的藥物濃度（除了萬古霉素和慶大霉素以外抗生素）檢測的病理服務(wù)的能力。合適抗生素的及時輸注是早期抗生素治療濃度達標的保證。根據(jù)“木桶原理”，即在水滲漏（清除）前水就要先裝滿木桶（抗菌素分布），終末器官功能障礙不應(yīng)該干擾使用首劑抗菌素（圖3）。通常一次常規(guī)劑量是足夠的，糖肽類是個例外，相對標準劑量其分布容積的變化卻很大。負荷劑量增加至常規(guī)劑量2倍（萬古）或多次負荷劑量輸注（替考拉寧）是需要的。腎小球濾過率(GFR)的正確判斷對了解抗菌素腎臟清除率很有必要。8-12小時尿的肌酐清除率仍然是臨床實踐的金標準。其中，上述結(jié)果并不能及時獲得，慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式估算腎小球濾過率（eGFR）顯示優(yōu)于腎臟病飲食改良（MDRD）簡化公式和Cockroft-Gault公式計算的eGFR，盡管該方法被認為當(dāng)腎臟清除率升高時卻存在低估傾向。總體重通常用于接近平均體重患者的劑量估算，而極端體重患者推薦應(yīng)用低體重（LBW）或校正體重（ABW）指數(shù)（而萬古霉素應(yīng)用TBW是個例外）。一個抗菌素的給藥方法應(yīng)當(dāng)與它的殺菌特點相一致，最大程度使藥代/藥效達標。時間依賴型抗生素-最大化fT>MIC是給藥劑量的目標，尤其是當(dāng)可疑微生物可能有高MIC如銅綠假單胞菌。這個目標可以通過延長輸注時間至少3小時達到。濃度依賴型抗菌素-高的峰濃度是給藥劑量的目標，主要靠選擇足夠的劑量。濃度兼時間依賴型抗菌素-每個抗菌素的給藥方法均應(yīng)該個體化。監(jiān)測抗菌素的毒性。根據(jù)培養(yǎng)微生物的MIC進行劑量調(diào)整。ARC，第三間隙和其他炎癥相關(guān)并發(fā)癥可能隨著患者臨床改善而消退，因此有必要每天再評估給藥方案。多種方法的TDM顯示能促進藥代/藥效達標（雖然它們的臨床表現(xiàn)仍然需要進一步確認），比如有研究對兩個b-內(nèi)酰胺類進行了TDM，顯示可使患者100%達到fT>MIC100%的目標。時間依賴型抗菌素-負荷劑量給藥后，序貫維持劑量應(yīng)當(dāng)通過與MIC相一致的藥代/藥效指數(shù)來指導(dǎo)。通常鼓勵fT>MIC達到100%，其中的谷濃度能指導(dǎo)序貫維持的劑量。連續(xù)輸注時，建議隨機濃度至少4倍于MIC。藥物檢測通常得到總的藥物濃度，但是只有游離濃度才有臨床價值（=總的藥物濃度×（1-結(jié)合系數(shù)））。對于深部組織感染，靶點濃度與血漿濃度的比值也應(yīng)該達標，因為血漿濃度可能實際上不能充分代表靶點治療需要的濃度。除非產(chǎn)生毒性作用，濃度依賴性抗菌素-峰濃度（輸注結(jié)束后30分鐘測得）8-10倍于可疑微生物的MIC是治療目標。比如，峰濃度超過64 mg/l是8 mg/l MIC的治療濃度目標。治療劑量可以根據(jù)藥物濃度的變化而進行相應(yīng)比例的調(diào)整。 濃度兼時間依賴性抗菌素—每一個抗菌素的治療藥物監(jiān)測（比如環(huán)丙沙星，利奈唑胺和多粘菌素）都不一樣的，都是個體化的。與藥代/藥效指數(shù)相一致的優(yōu)化抗菌素劑量調(diào)節(jié)可以改善危重病患者生存率和臨床治愈率。因此，劑量方案應(yīng)該致力于尋求方法比如治療藥物濃度監(jiān)測而盡可能地使藥代/藥效達標。關(guān)于評估靶點游離藥物濃度的臨床相關(guān)性及ECMO和RRT患者的抗生素藥代/藥效學(xué)的更深層次的研究是有必要的。
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