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你為什么不用β阻滯劑?

 曹娥江 2016-01-03


一:β受體阻滯劑


英國藥學家James Black于1962年研制成功第一個有效的β受體阻滯劑。


1978年世界衛(wèi)生組織將β受體阻滯劑列為高血壓治療的一線藥物,隨后各國高血壓防治指南均將該藥物列為降壓一線藥物。從此小β一家人一夜暴富從此過上了奢靡的資本主義生活。


1988年James Black因此榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎,獲獎詞如下:「β受體阻滯劑是自從200年前發(fā)現洋地黃以來藥物防治心臟疾病歷史上的最偉大突破!」——名利雙收!


但是,快樂的日子總是短暫的,轉眼到了2005年,Lindholm在研究阿替洛爾治療高血壓的研究中發(fā)現,其導致腦卒中的相對危險較其他降壓藥組高16%。


16%?。?!我靠,看到這個數字,2006年英國高血壓指南毫不留情的將β受體阻滯劑從一線地位撤出。不僅如此還將其從一線藥物一路降為四線藥物,嘖嘖,好狠心呀有木有?


但是,歐洲指南和咱中國指南好像啥也沒發(fā)生一樣,肩并肩手拉手依然堅持將β受體阻滯劑列為5類基礎降壓藥物之一。


二:使用現狀


β受體阻滯劑在高收入國家中的使用率最高(40.0%),在低收入國家中的使用率最低(9.7%),使用率下降的幅度與國家經濟水平下降的程度基本一致。和其他二級預防用藥有所不同,β受體阻滯劑的使用率在不同經濟水平的國家之間、國家內部不同個體之間的變異度都很大,分別為59.8%和41.2%,表明β受體阻滯劑的使用受到較多因素影響。


中國作為中低收入國家,在已診斷冠心病的2407例中國患者中,β受體阻滯劑的使用率僅為6.8%,而歐洲和北美地區(qū)患者β受體阻滯劑的使用率達到45.4%,之間的差距巨大。


誠然,經濟水平是重要因素,但發(fā)達國家患者使用β受體阻滯劑的比例也并不高,是否有其他因素也影響β受體阻滯劑的使用?


三:認識誤區(qū)——————


①COPD不是β受體阻滯劑的禁忌


2011年,科克倫(Cochrane)數據庫發(fā)表了心臟選擇性β受體阻滯劑對COPD患者呼吸功能影響的臨床研究薈萃分析,該研究入選了1966-2001年間評估心臟選擇性β阻滯劑對肺功能和呼吸道癥狀影響的22項隨機雙盲對照研究。


薈萃分析結果表明,心臟選擇性β受體阻滯劑不影響COPD患者的肺功能和呼吸道癥狀,也不影響β2受體激動劑的反應性,提示心臟選擇性β受體阻滯劑不影響COPD患者的氣道功能,也不加重COPD。


2009年中國《β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應用專家共識》指出,除非有嚴重的反應性氣道疾病,對其他絕大多數心血管疾病患者,β受體阻滯劑治療的利大于弊。2011年發(fā)表的《COPD診斷、處理和預防全球策略》亦推薦,對心血管疾病合并COPD患者的治療應按照各自指南進行,如果有 β1受體阻滯劑的應用指征,則其益處高于治療帶來的潛在風險。然而,在臨床中應用時仍有幾點是需要注意的。


①選用正確的藥物種類

建議選用無內在擬交感活性、對β1受體選擇性較高或兼有α受體阻滯擴血管作用的β受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛。


②正確把握藥物的應用時機

由于短期應用β受體阻滯劑有升高FEV1的潛在風險,因此對于病情不穩(wěn)定的患者尤其是COPD急性發(fā)作期患者,應充分權衡其利弊。


③遵循用藥原則,嚴密監(jiān)測

β受體阻滯劑的應用應注意遵循小劑量起始、緩慢加量的原則,并嚴密監(jiān)測血壓、心率及呼吸系統癥狀的變化,及時調整用量。


②合并糖尿?。嚎茖W選擇,并非絕對禁忌


由于一些β受體阻滯劑對糖、脂代謝有不利影響,理論上該類藥物可能不是合并糖尿病的高血壓或代謝綜合征患者的最佳選擇,這也導致目前該藥在糖尿病患者中未得到充分利用。但事實上,糖尿病并不是β受體阻滯劑的禁忌證,主要考慮到以下原因。


一方面,合并糖尿病的高血壓患者發(fā)生心血管病事件的風險顯著增加,β受體阻滯劑對減少缺血事件、改善心功能的作用極其顯著,使得使用該類藥物的益處明顯超過風險。


另一方面,與糖、脂代謝密切相關的受體為β2受體,故藥物對β1受體的選擇性越高,對糖、脂代謝影響越小。因此,僅作用于β1受體的阻滯劑或兼有阻滯α受體的β受體阻滯劑(如美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛等),可減少或避免對糖脂代謝的不利影響?;诖?,2009年我國專家在關于β受體阻滯劑應用共識中指出,選擇性β1受體阻滯劑和兼有α受體阻斷作用的β受體阻滯劑可以較安全、有效地應用于合并糖尿病的高血壓患者,而對代謝綜合征和易患糖尿病且無心衰、心肌梗死或快速性心律失常的高血壓患者,不推薦β受體阻滯劑作為初始治療的藥物選擇。


當然,由于大劑量β1受體阻滯劑也有部分β2受體阻斷作用,故在無心衰、心肌梗死的合并糖尿病的高血壓患者中,應避免大劑量β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑單獨聯合應用,以減少出現糖脂代謝紊亂的可能。


③β受體阻滯劑與PAD


醫(yī)生不愿對外周動脈疾?。≒AD)患者處方β受體阻滯劑,原因是據稱在血管β2受體被阻斷后α1受體介導的縮血管作用相對增強,從而會加重肢體缺血。但該說法從未得到證實。


拉達克(Radack)匯總分析11項研究發(fā)現,β受體阻滯劑不會損害輕~中度PAD患者的步行能力。另一項前瞻性臨床研究納入128例有間歇性跛行癥狀的高血壓患者,隨機分組以奈比洛爾或美托洛爾緩釋片48周后,兩組患者的踝臂指數均顯著改善、絕對步行距離顯著增加,兩組的治療效益無顯著差異。


上述結果表明,PAD患者可長期耐受β受體阻滯劑。


④β受體阻滯劑與性功能障礙


許多醫(yī)師和患者都認為性功能障礙是β受體阻滯劑的常見副作用,但這種觀點缺乏證據。實際情況是:

①無論是否用藥,性功能障礙都是心血管病患者的常見癥狀;

②性功能障礙常與心理因素有關;

③ β1受體阻滯劑引起性功能障礙的可能性不高于任何其他類降壓藥。多項隨機對照研究顯示,患者在不知道所服藥物為β受體阻滯劑時,性功能障礙的發(fā)生率為3%~8%;在被告知藥物為β受體阻滯劑后,性功能障礙發(fā)生率為13%~16%;在被告知所服用藥物為β受體阻滯劑且該藥有這種副作用后,性功能障礙發(fā)生率為31%~32%(P<0.01)。對于這些性功能障礙患者,安慰劑與西地那非的療效相同,強烈提示癥狀主要源自心理因素。


2013 年 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension指出與傳統降壓藥相比新型降壓藥物ARBs、ACEI、CCB、β受體阻滯劑對于「性功能障礙」無害甚至有益。


四:使用誤區(qū)——————


①長期小劑量應用


患者在使用β受體阻滯劑后的很長一段時間內過于謹慎、用藥劑量太小。


這正是我們在應用β受體阻滯劑時最多見的誤區(qū)之一,即對很多患者只是象征性地予以小劑量而不是逐步調至目標劑量或最大耐受劑量,以致很多患者沒有得到較好的療效。


心衰在發(fā)生發(fā)展的過程中始終存在著交感神經系統和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)的過度激活,心肌β受體發(fā)生下調和功能受損。β受體阻滯劑的應用可以阻斷神經內分泌的過度激活,恢復β1受體正常功能,并使其上調。多項研究表明,長期應用β受體阻滯劑可改善心功能,提高LVEF,降低心室肌重量和容量,改善心室形狀,延緩甚至逆轉心肌重構,降低死亡率。這是由于β受體阻滯劑發(fā)揮改善內源性心肌功能的“生物學效應”,這種有益的生物學效應與其急性藥理作用截然不同。


值得注意的是,β受體阻滯劑治療心衰的有益作用是與劑量呈正相關的,要達到事先設定的目標劑量,即在既往臨床試驗中所采取、達到并證實的有效劑量。以往有種觀點認為我國人群對β受體阻滯劑的耐受劑量較歐洲人小,近年來我國的臨床研究顯示,國人對β受體阻滯劑的最大耐受劑量與歐洲人相似。

應對辦法:力求達到最大耐受劑量


β受體阻滯劑的起始劑量宜小,一般為目標劑量的1/8,每隔2~4周調整劑量。


當然,不同的患者對β受體阻滯劑的耐受是有個體差異的,對于那些不能達到目標劑量的心衰患者應努力達到最大耐受劑量。


那么,我們如何來斷定患者的最大耐受劑量呢?臨床上可以使用“心率”這個國際公認的心臟β受體阻滯劑的指標作為參考。將清晨靜息心率控制在55~60次/分的β受體阻滯劑劑量是最佳的最大耐受劑量。

少數患者心率尚未達標而血壓較低,則可考慮減少利尿劑的使用劑量,除非患者有明顯體液潴留。

我們的經驗表明,對那些不能達到β受體阻滯劑目標劑量的心衰患者,盡可能地達到其最大耐受劑量可以有效的改善心功能。


②突然停用


對心衰患者應用β受體阻滯劑的第二個誤區(qū)是突然停用這類藥物,這是不恰當的。


有的醫(yī)生由于缺乏應用β受體阻滯劑的實踐經驗,一旦發(fā)生患者血壓下降、心率減慢或心衰加重,不詳細詢問其原因便斷然停用β受體阻滯劑。也有的醫(yī)生覺得患者心功能恢復好了,便囑患者停用。


筆者曾經收治一例心衰患者,經治療心功能恢復正常,當地醫(yī)生讓他停用了β受體阻滯劑,一周后他因室性心動過速送當地醫(yī)院搶救,所幸搶救及時,未鑄成大錯。此后患者每次調整藥物均要電話詢問。


對于長期應用β受體阻滯劑的心衰患者,尤其是應用大劑量時切記不能貿然停藥,以免引起嚴重反跳。

應對辦法:嚴密觀察下繼續(xù)應用


有些患者在開始應用β受體阻滯劑或在劑量遞增時可能會出現不同程度的心率減慢、血壓下降或周身乏力等癥狀,這是藥物本身對心血管系統的作用。


只要清晨靜息心率>55次,收縮壓>90 mmHg,可以在嚴密觀察下繼續(xù)應用。隨著時間的推移,絕大部分患者會逐漸耐受。心功能也會漸漸好轉。


對于某種誘發(fā)因素(例如感染等)導致患者心功能惡化,應首先去除誘發(fā)因素,而不是停用β受體阻滯劑。


③指征把握不當


第三個誤區(qū)是沒有很好地掌握β受體阻滯劑應用的指征。我們在處方這類藥物時首先要掌握其適應證和禁忌證。


對于心衰患者要病情相對穩(wěn)定(即不需靜脈應用正性肌力藥物并達干重)才開始應用,并仔細觀察有無不良反應,緩慢(2~4周)遞增劑量。


禁忌證則是支氣管哮喘、明顯心動過緩(HR<60次/分)和二度及以上房室傳導阻滯(置入起搏器后再應用)。


對于那些有水腫或血壓偏低的患者只是暫時不宜應用,糾正后仍要應用。


正確掌握β受體阻滯劑的適應證及禁忌證至關重要。否則,我們不但沒有很好地治療患者,也給自己在患者的診療過程中設置了障礙,喪失了信心。


應對辦法:掌握適應證和禁忌證


誠然,β受體阻滯劑是一類特殊的藥物,在心血管治療領域適應證非常廣泛。


對于不同疾病和不同患者,β受體阻滯劑的初始劑量和目標劑量都不盡相同。而且,β受體阻滯劑還存在著較顯著的個體差異,心衰患者中情況尤其如此。


這些情況的存在就需要我們廣大的臨床醫(yī)生在牢記β受體阻滯劑適應證和禁忌證的前提下,用心地多多實踐,積累豐富經驗,更好地應用好這類藥物。


④中、重度心衰患者不予應用


第四個誤區(qū)是過分擔心β受體阻滯劑的負性肌力作用而對中、重度心衰患者不予應用。這種擔心是沒有道理的。


β受體阻滯劑雖有負性肌力作用,但只要應用得當,這種負性肌力作用僅在給藥的初期會表現出來或不顯現,為了避免這種副作用我們建議初始的劑量要很少,并告知患者可能會出現的問題。如果有相關不適,及時就診。


在對β受體阻滯劑進行劑量調整時要測量患者的血壓、心率及有無體液潴留等項目。有的患者對劑量的倍增是不能耐受的,而如果只增加50%的劑量(例如原來的美托洛爾25 mg bid增至37.5 mg bid,比索洛爾5 mg qd增至7.5 mg qd)便可耐受,以后再進行緩慢上調。


應對辦法:盡量對所有心衰患者應用


近年來的臨床實踐證明,對于中、重度心衰患者長期應用β受體阻滯劑同樣能改善心功能,增加LVEF,降低心肌耗氧,改善心肌缺血,降低住院率和死亡率。另外還要強調的是,心衰患者有較高的猝死率,而β受體阻滯劑可有效地減少心衰患者的猝死,已有多項研究證明了這一點。


所以,我們的臨床醫(yī)生有責任對所有的心衰患者盡可能應用(除非有禁忌證)β受體阻滯劑這個有力的武器。


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