【精華】非小細(xì)胞肺癌靶向治療策略及劑量推薦（NCCN2016v2指南）

raozg58 2015-12-17

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編輯：張明輝【腫瘤資訊】特約編輯

本文將NCCN2016 v2所有涉及靶向治療的闡述進(jìn)行歸納，并從指南引入的臨床試驗(yàn)中提取標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行推薦。文章中所提供的靶向治療策略希望能為一線臨床醫(yī)生提供清晰的靶向治療思路。

術(shù)后輔助治療

指南未推薦，不建議臨床中使用，僅限于臨床試驗(yàn)，對(duì)臨床試驗(yàn)不感興趣可直接跳過。

BR19為第一項(xiàng)隨機(jī)雙盲NSCLC術(shù)后靶向治療臨床試驗(yàn)，入組患者為IB-IIIA期患者，隨機(jī)接受吉非替尼和安慰劑治療。由于同期進(jìn)行的吉非替尼治療晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究結(jié)果以失敗告終，研究被迫提前終止。最終分析結(jié)果顯示，兩組間PFS和OS均無差異。BR19失敗原因可能由于實(shí)際入組例數(shù)較少（計(jì)劃入組：1050例，實(shí)際入組503例：），給藥時(shí)間短較計(jì)劃用藥時(shí)間段，及入組人群為西方人群，而靶向藥物的優(yōu)勢(shì)人群主要在亞裔人群中。另一項(xiàng)III期RADIANT研究顯示厄洛替尼（150mg/d）持續(xù)2年與安慰劑比較沒有延長(zhǎng)NSCLC術(shù)后的DFS和OS。亞組分析中，EGFR突變患者厄洛替尼有延長(zhǎng)DFS趨勢(shì)。SELECT研究是一項(xiàng)在EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后應(yīng)用厄洛替尼輔助治療的研究，顯示厄洛替尼用于EGFR突變的NSCLC術(shù)后輔助是可行的，2年DFS率為（89%）。以上三項(xiàng)臨床試驗(yàn)主要針對(duì)的是西方人群，對(duì)于靶向藥物的優(yōu)勢(shì)亞裔人群目前可用數(shù)據(jù)較少，期待CTONG1104結(jié)果的公布。

晚期NSCLC一線治療

腫瘤科的醫(yī)生們?cè)谶M(jìn)行治療決策前一定要推薦所有非鱗癌患者進(jìn)行EGFR與ALK基因的檢測(cè)，此外對(duì)于既往無吸煙史、小活檢標(biāo)本、混合組織學(xué)類型的鱗癌患者也可考慮進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)EGFR是否突變及ALK是否融合決定治療策略。

1.EGFR敏感突變（亞洲突變率50%）：

EGFR突變?cè)谝痪€化療前發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吉非替尼（250mg/d）厄洛替尼（150mg/d）或阿法替尼（40mg/d劑量來源于LUX-Lung3）證據(jù)級(jí)別為I級(jí)；
EGFR突變?cè)谝痪€化療時(shí)發(fā)現(xiàn)，完成化療計(jì)劃或停用化療換用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療（2A類證據(jù)）。阿法替尼在我國(guó)未上市，可暫不考慮。

2.ALK陽性（發(fā)生率2-7%）：

ALK重排在一線治療前發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用克唑替尼（250mg bidpo 劑量來源于PROFILE1014）；
ALK重排在一線治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，終止或完成計(jì)劃的化療，開始克唑替尼的治療，證據(jù)級(jí)別為I級(jí)?？诉蛱婺嵋呀?jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)，我國(guó)臨床中可進(jìn)行應(yīng)用。

3.貝伐單抗的應(yīng)用的適應(yīng)癥為：

非鱗癌、最近無咳血史，
PS評(píng)分為0-1，
EGFR與ALK陰性，
不推薦單獨(dú)應(yīng)用，除非維持治療。

推薦方案為貝伐單抗（15mg/kg 劑量來源于ECOG 4599，BEYOND）聯(lián)合化療，貝伐單抗持續(xù)應(yīng)用直到疾病進(jìn)展?；?015年JCO雜志中BEYOND結(jié)果，目前我國(guó)已批準(zhǔn)貝伐單抗用于晚期，轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

二線治療

1.EGFR敏感突變：

一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進(jìn)展，無癥狀的患者，如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M突變應(yīng)用Osimertinib（AZD9291）（80mg，劑量數(shù)據(jù)來源于NEJM2015）或繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。
一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進(jìn)展，發(fā)生有癥狀的腦轉(zhuǎn)移考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。進(jìn)展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時(shí)，如存在T790M突變應(yīng)用Osimertinib或考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者T790M突變應(yīng)用Osimertinib或考慮含鉑雙藥治療，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗也可作為EGFR-TKI耐藥后的一種治療選擇。

2. ALK陽性：

一線應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展，無癥狀的患者，可繼續(xù)應(yīng)用克唑替尼或換用Ceritinib(750mg/d,數(shù)據(jù)來源于ASCEND-1)（對(duì)于影像學(xué)診斷為快速進(jìn)展的換用Ceritinib）。
一線應(yīng)用克唑替尼治療進(jìn)展，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者考慮局部治療和繼續(xù)應(yīng)用ALK抑制劑。進(jìn)展為全身轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶為孤立病灶時(shí)考慮局部治療和ALK抑制劑。對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶可考慮Ceritinib或含鉑兩藥或貝伐單抗聯(lián)合化療。2015年12月11日FDA批準(zhǔn)了另一個(gè)二代ALK抑制劑Alectinib（羅氏）用于治療Crizotinib治療轉(zhuǎn)移性ALK+非小細(xì)胞肺癌。下版指南更新可能會(huì)把此藥進(jìn)行添加。

ALK基因重排與EGFR突變存在相斥現(xiàn)象，也就是當(dāng)EGFR為陽性時(shí)，ALK多為陰性，ALK陽性時(shí)，EGFR多為陰性。

3.ALK陰性和EGFR陰性一線化療進(jìn)展后如之前未進(jìn)行免疫治療

優(yōu)先應(yīng)用免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑Nivolumab （3mg/kg數(shù)據(jù)來源與Checkmate017和Checkmate057）證據(jù)級(jí)別為I類證據(jù)和Pembrolizumab （10mg/kg數(shù)據(jù)來源于KEYNOTE001），應(yīng)用Pembrolizumb需進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。

4. ALK陰性和EGFR陰性一線化療進(jìn)展后

可應(yīng)用Ramucirumab（10mg/kg，數(shù)據(jù)來源于REVEL）＋紫杉醇。

維持治療

維持治療主要包括繼續(xù)維持治療和換藥維持治療，維持治療的原則為一線治療4-6周期后疾病未進(jìn)展。

繼續(xù)維持治療：4-6周期含鉑兩藥化療＋貝伐單抗后貝伐單抗（15mg/kg）維持或4-6周期貝伐單抗+培美曲塞＋順鉑后貝伐單抗+培美曲塞維持；
換藥維持治療：一線含鉑兩藥化療后，應(yīng)用厄洛替尼維持。

針對(duì)于NSCLC不同驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)的新靶向藥物

驅(qū)動(dòng)基因 BRAF V600E突變：Vemurafenib，Dabrafenib，Dabrafenib+Trametinib

MET擴(kuò)增：克唑替尼（2A）

RET重排：Cabozantinib

ROS1重排：克唑替尼(2A)

HER2突變：曲妥珠單抗，阿法替尼(2B)

注

以上所有靶向藥物僅出現(xiàn)在NCCN指南的附表中，未在流程圖中推薦。對(duì)于多藥耐藥患者可考慮進(jìn)行多基因檢測(cè)，在精準(zhǔn)診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行精準(zhǔn)治療。

參考文獻(xiàn)：2016version2NCCN guideline

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