如何認識多發(fā)性骨髓瘤？下面就其基礎(chǔ)和臨床容易混淆的方面做一簡要概述。

每個漿細胞只能合成一種特異的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白。正常人的每一類免疫球蛋白如IgG等是由多克隆的漿細胞株產(chǎn)生。正常人血清的抗體是結(jié)構(gòu)和功能不同的5種免疫球蛋白的復(fù)合物，每一類免疫球蛋白又由百萬種不同的免疫球蛋白分子組成即多克隆免疫球蛋白。

單克隆免疫球蛋白是由單株B細胞惡性增生、分裂成完全相同的B細胞群，形成巨大的單克隆漿細胞群，從而產(chǎn)生大量分子結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原決定簇，獨特型完全相同。

每一條免疫球蛋白分子是由2條重鏈和2條輕鏈組成，合成一條重鏈約需18分鐘，而合成一條輕鏈只需10分鐘，組成一條完整的免疫球蛋白分子后，有一條以上輕鏈剩余。多余、過剩的輕鏈由細胞膜分泌到細胞外，再轉(zhuǎn)入腎臟，約10%在腎小管內(nèi)分解代謝，80％被腎小管回吸收，由體內(nèi)巨噬細胞吞噬降解，剩余10%從尿中排出。因此，正常人尿中始終有微量輕鏈排出，每日約5-10μg/ml，最多20μg/ml，每天排出約25mg。因為正常人尿液輕鏈為多克隆的，κ和λ的比值和血中一樣，基本也是2:1。

合成1條重鏈需2.5分鐘，1條輕鏈只需1分鐘，合成1條免疫球蛋白分子就剩余3條輕鏈，針對一個正常的免疫球蛋白分子它的輕鏈成分單一，所以單克隆增生的免疫球蛋白的輕鏈成份也是單一的，尿中排出成份也單一，不同的病人尿中κ:λ比值也是不確定的。

多發(fā)性骨髓瘤按免疫球蛋白分型可分為7型，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE和κ或λ輕鏈型。B淋巴細胞、漿細胞異常增殖，造成重鏈和輕鏈合成不平衡，從而合成大量異常單克隆免疫球蛋白同時剩余過多輕鏈，分別形成了如IgGκ型、IgAκ型、IgDλ型和IgGλ型等不同的多發(fā)性骨髓瘤類型。如果漿細胞增殖只合成免疫球蛋白輕鏈而不合成重鏈，或者合成了異常的重鏈而不能和輕鏈結(jié)合形成免疫球蛋白，那么就只能形成κ或λ輕鏈型MM。

多發(fā)性骨髓瘤的實驗室檢查除了外周血異常和骨髓檢查發(fā)現(xiàn)漿細胞異常增生外，血和尿的蛋白電泳也有助于診斷。血生化測定可見血清白蛋白減少或正常，球蛋白明顯增高，A/G比值常倒置；血蛋白電泳可見單株異常球蛋白(M球蛋白)峰。尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、輕鏈蛋白、腎小管性蛋白等組成，且常常以輕鏈蛋白含量較高。

血清中出現(xiàn)結(jié)構(gòu)均一的蛋白濃度升高稱「M」蛋白，是漿細胞病的主要特征之一。主要成分可為四種形式。

多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)主要分為腎外表現(xiàn)和腎臟表現(xiàn)：腎外表現(xiàn)主要見于血液系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)的病變，臨床可見貧血、骨痛、骨折以及骨質(zhì)疏松等；腎臟表現(xiàn)主要表現(xiàn)為腎小球和腎小管的病變，可從臨床和病理生理兩個方面考慮，臨床表現(xiàn)常見蛋白尿或表現(xiàn)腎病綜合征、腎小管功能異常即遠端小管尿酸化功能或尿濃縮功能障礙，近端腎小管酸中毒或范可尼綜合征，急慢性腎衰竭或表現(xiàn)尿路感染等。從病理生理角度可分類為「三個管」和「三個球」的病變。

多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變以急性小管病變最常見，多表現(xiàn)為管型腎病(cast nephropathy，CN)。「三個管」即導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤間質(zhì)小管病變的三方面機制。

輕鏈蛋白可以從腎小球自由濾過后，被腎小管上皮細胞的溶酶體吸收、處理，釋放其內(nèi)容物及各種酶，導(dǎo)致上皮細胞的崩解、脫落及壞死。輕鏈蛋白尚可滲入并沉積于腎小管基底膜外側(cè)及腎間質(zhì)，引起間質(zhì)的細胞反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為Fanconi綜合征，包括腎性糖尿、氨基酸尿癥、尿酸尿、低血鉀、及近曲腎小管性酸中毒等，為近曲小管機能障礙的典型表現(xiàn)；輕鏈蛋白在遠曲小管損傷主要是其與小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，形成濃稠的不易排出的蛋白管型或稱Bence-Jones蛋白管型，管型多見于遠端小管和集合管，大小不一，呈層狀改變，并存在類似骨折線的特征性的裂隙，并可見管型周圍常有細胞反應(yīng)，許多單核細胞和多核巨細胞包繞管型，而中性粒細胞少見稱為管型腎病。

骨髓瘤細胞分泌大量的破骨細胞活化因子，引起高血鈣。高鈣可以誘發(fā)脫水，加速骨髓瘤管型的形成；高鈣可以直接損傷腎小管，減少腎小管對輕鏈蛋白的吸收，提高小管液中輕鏈蛋白的濃度；高鈣還可以沉積在腎小管的胞漿、基底膜、線粒體，并在腎小管和間質(zhì)形成鈣鹽結(jié)晶，鈣鹽結(jié)晶可以破壞腎小管，誘導(dǎo)腎間質(zhì)小管炎性細胞侵潤，造成腎小管間質(zhì)萎縮纖維化或呈現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。

腫瘤細胞核酸分解增加可出現(xiàn)高尿酸血癥，長期高尿酸血癥在低氧、低PH值的髓質(zhì)易形成尿酸鹽結(jié)晶，阻塞破壞腎小管，逸出腎小管后可以刺激炎細胞侵潤，甚至形成肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，進一步加重腎小管和間質(zhì)的損傷。

如果患者尿蛋白電泳以白蛋白等中分子或大分子蛋白尿為主或鏡下表現(xiàn)有變型紅細胞血尿，說明患者合并出現(xiàn)了腎小球的病變。「三個球」即多發(fā)性骨髓瘤常見合并的三種腎小球病理改變。

MM病人約6%－15%并發(fā)淀粉樣變性，即原發(fā)性淀粉樣變(AL)。這種淀粉樣纖維是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，淀粉樣物質(zhì)是一種不定形、淡染、不嗜銀的物質(zhì)，剛果紅染色陽性，偏光顯微鏡下可呈蘋果綠雙折光現(xiàn)象，高錳酸鉀預(yù)處理試驗陽性，國內(nèi)目前還在應(yīng)用高錳酸鉀氧化－剛果紅染色鑒別原發(fā)和繼發(fā)淀粉樣變，其實這種方法已無太大意義，可以用抗κ或λ抗體做免疫組化或免疫熒光染色檢查，也有學(xué)者采用質(zhì)譜分析或蛋白質(zhì)氨基酸序列分析的方法來確診。免疫病理學(xué)檢查顯示λ輕鏈蛋白沉積為主(占80％)，電鏡下可見細小、無分枝、結(jié)構(gòu)紊亂、不規(guī)則排列的纖維樣結(jié)構(gòu)(直徑8-12nm)彌漫分布。

臨床上主要見輕鏈沉積病(LCDD)為主；臨床表現(xiàn)早期可以只有輕鏈蛋白在腎小管基膜的沉積而無腎小球病變，合并腎小球病變典型病理改變光鏡下呈系膜結(jié)節(jié)狀改變，與糖尿病腎病、膜增生性腎小球腎炎病理改變類似，免疫組化示單克隆輕鏈κ或λ沿腎小管基底膜或部分腎小球內(nèi)沉積為主要特征，輕鏈以κ沉積為主，約占3/4，免疫球蛋白、補體多為陰性。剛果紅染色陰性。電鏡觀察到腎小球毛細血管基底膜內(nèi)側(cè)、系膜區(qū)、腎小管基底膜外側(cè)及小血管壁有點狀、顆粒狀電子致密物沉積。LCDD的診斷并不決定于血、尿中輕鏈升高的程度，而取決于輕鏈是否在腎組織沉積，故腎穿刺病理是診斷的關(guān)鍵。

如系膜增生性病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、微小病變或冷球蛋白血癥腎小球腎炎等。有的多發(fā)性骨髓瘤患者腎活檢光鏡下只提示腎小球系膜細胞基質(zhì)輕度至重度增生或只是輕微病變，免疫熒光或電鏡下無特殊改變，但是臨床上卻出現(xiàn)大量白蛋白尿或腎性血尿，多考慮該患者合并有原發(fā)的腎小球病變?nèi)鏔SGS、MCD或MsPGN等，如果系膜細胞基質(zhì)增殖很重乃至出現(xiàn)膜增殖改變并伴有特殊蛋白沉積，除外淀粉樣變和輕鏈沉積病還要考慮是否合并冷球蛋白血癥腎小球腎炎。

輕鏈沉積病(LCDD)即輕鏈蛋白主要沉積在腎臟，也發(fā)現(xiàn)輕鏈蛋白在全身多器官的沉積，包括心、肝、脾、肺、神經(jīng)、皮膚；

輕鏈腎病(LCN)即輕鏈沉積在腎臟的表現(xiàn)，有其特征性的病理改變，免疫熒光顯示單種輕鏈(κ，λ)沿腎小球系膜區(qū)團塊狀沉積或沿腎小管基底膜及小血管壁呈線性沉積；有的LCN可合并輕鏈淀粉樣變。LCN可以僅有腎小管的沉積，小球看不到結(jié)節(jié)，有人認為是病變早期，還沒有來得及沉積在小球；

管型腎病(MCN)是MM所特有的病理改變，主要表現(xiàn)輕鏈蛋白在遠端小管形成特殊的管型，引起腎小管內(nèi)管型阻塞，管型周圍多伴異物巨細胞反應(yīng)。

作者:北京市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科 劉寶利

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