原創(chuàng)稿件

2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上就提出這樣一個概念，即“用最先進(jìn)的分子特征譜，結(jié)合臨床病理資料量體裁衣，設(shè)計針對每個患者的診斷、預(yù)后、治療方案”。2015年2月26日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis Collins也在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文表示，聚焦腫瘤只是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)短期的目標(biāo)，長遠(yuǎn)目標(biāo)則是建立一個完善的知識體系，該體系可以應(yīng)用于疾病與健康相關(guān)的方方面面。

美國總統(tǒng)奧巴馬在講話中進(jìn)一步闡述了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的計劃，他表示精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)具備以下4個特征，即① 精確（the right treatment）：準(zhǔn)確的檢測、準(zhǔn)確地給藥；② 準(zhǔn)時（at the right time）：癥狀前、婚前、孕前、植入前以及產(chǎn)前；③ 共享（give all of us access）：各機構(gòu)共同參與，共同分享數(shù)據(jù)；④ 個體化（personalized information）：為每個患者量體裁衣，制定最優(yōu)化的治療方案。

在人類生命科學(xué)史上應(yīng)該說是發(fā)生了2次意義重大的革命，第一次是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和人類基因組計劃，第二次則是今天我們正在進(jìn)行的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實現(xiàn)主要是由上述兩項重大技術(shù)所驅(qū)動的，并且精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將是這兩項技術(shù)的下一個重大突破。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的5個要素包括臨床生物信息學(xué)、先進(jìn)的測序技術(shù)和方法學(xué)、疾病特異性分子標(biāo)記物的研究、高特異性靶向藥物的開發(fā)，以及政策和法規(guī)的全方位支持。

臨床生物信息學(xué) 全基因組多態(tài)相關(guān)比較研究（GWAS）技術(shù)從很早就開始探索患者的易感性，而基因型和患病風(fēng)險的關(guān)系也已經(jīng)得到了很好的關(guān)聯(lián)和證實。腫瘤基因分型已經(jīng)給我們很好的定義了在同一種組織類型中可能存在不同的腫瘤分子亞型，而表觀遺傳學(xué)的分析為我們進(jìn)一步論證了腫瘤的一些變化。更為重要的是結(jié)合臨床生存的分析才是我們進(jìn)行生物大數(shù)據(jù)分析的意義所在。臨床生物信息學(xué)是將基因組特征等大數(shù)據(jù)與疾病表型關(guān)聯(lián)，生物信息學(xué)是研究成果從實驗室走向臨床的關(guān)鍵。

先進(jìn)的檢測技術(shù)及方法學(xué) 先進(jìn)的檢測技術(shù)非常重要，從不同層面來說，只有找到很好的檢測方法，才有可能進(jìn)行創(chuàng)新的評估和分析生物信息學(xué)。發(fā)展有創(chuàng)造性的新方法來檢測、評估和分析以獲取大量生物學(xué)信息，包括分子、基因組、細(xì)胞、臨床、行為、生理以及環(huán)境參數(shù)等。美國政府“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”預(yù)算的2.15億美元中，其中1000萬美元用于保證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和相關(guān)技術(shù)創(chuàng)新的需求。

分子標(biāo)記物的篩選和應(yīng)用 分子標(biāo)記物技術(shù)的應(yīng)用在臨床非常多，例如用于監(jiān)測DNA層面的變異、轉(zhuǎn)錄組層面的改變和蛋白質(zhì)水平的變化等，事實上，我們目前-只是在一個很小的范圍內(nèi)檢測到基因的突變。

Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在2011年提出的腫瘤的10大特征給了我們很大的啟示，包括自給自足的生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals）、抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）、抵抗細(xì)胞死亡（Resisting Cell Death)、潛力無限的復(fù)制能力（Limitless Replicative Potential）、持續(xù)的血管生成（Sustained Angiogenesis）、組織浸潤和轉(zhuǎn)移（Tissue Invasion and Metastasis）、避免免疫摧毀（Avoiding Immune Destruction）、促進(jìn)腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation）、細(xì)胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics）、基因組不穩(wěn)定和突變（Genome Instability and Mutation）。美國FDA批準(zhǔn)的21種分子靶向藥物中，有11種都與預(yù)測性生物標(biāo)記物有關(guān)。這也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)切入的靶點，從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的亞支所謂的驅(qū)動基因，雖然驅(qū)動基因有很多定義，但重要的是要將這種驅(qū)動基因轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

高特異性靶向藥物的開發(fā) 第二代測序技術(shù)（NGS）在3~4年前開始廣泛的應(yīng)用于肺癌的診治，從而促進(jìn)了許多驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而推動以驅(qū)動基因為目標(biāo)的治療發(fā)展。分子驅(qū)動基因不但用于預(yù)測生物標(biāo)記物，同樣可以用于預(yù)測耐藥性以及產(chǎn)生耐藥后指導(dǎo)新藥的研發(fā)。例如，在非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，目前第一代或第二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已在臨床中廣泛應(yīng)用，但治療后的大部分患者（>50%）會出現(xiàn)獲得性耐藥。第三代EGFR-TKIs已進(jìn)入臨床研究，目前雖尚未被美國FDA獲批，但已取得了一些可喜成果。此外，約70%的亞裔肺腺癌人群可通過個體化間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑的治療延長無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS），目前二代ALK抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入臨床，并且取得了可喜的治療效果。

先找到靶點后研發(fā)藥物，靶向藥物進(jìn)入臨床的速度已經(jīng)超乎想象，以往藥物研發(fā)的模式已經(jīng)被打破。從Ⅰ期臨床開始到FDA批準(zhǔn)Ceritinib僅用了3年。其他腫瘤驅(qū)動基因的進(jìn)展會很快，例如盡管ROS 1、BRAF和cMET的基因突變發(fā)生率不是很高，但克唑替尼和達(dá)拉菲尼在治療基因突變方面也顯示了不錯的效果，即將獲得FDA的批準(zhǔn)。

如果有多種選擇，全程管理就顯得特別重要。

2015年NCCN指南對少見基因突變的治療推薦

雨傘型：招募同一種類型的癌癥患者，基因組進(jìn)行細(xì)分，定義成基因子集，每個子集使用不同的靶向藥物，該類型的研究計劃包括Lung-MAP、BATTLE、Focus 4、ALCHEMIST。

籃子型：所有類型的癌癥患者，根據(jù)腫瘤特定遺傳異常選擇靶向藥物，該類型的研究計劃包括Imatinib Basket、BRAF、NCI MATCH。

這些不同的研究方法開始改變了我們對腫瘤的認(rèn)識，不管我們是在臨床工作流程中的哪一部分，最終目的都是為每個患者制定合適的治療方案。

目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依然面臨許多挑戰(zhàn)，例如臨床醫(yī)生如何解讀海量的數(shù)據(jù)、如何解決靶向藥物的缺乏、如何實現(xiàn)資源的分享，以及如何規(guī)范基因檢測等。

此外，資料的缺失值得我們重視。美國NIH啟動的一項研究環(huán)境因素與兒童健康的課題，計劃追蹤10萬例兒童疾病及預(yù)后，由于資料的缺失，最后不得不在其拖延了14年之后，于2014年12月取消了該項目。

美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)行動計劃可能會給我們一些啟示。美國政府計劃撥付2.15億美元，其中1.3億美元將撥給NIH用于通過測序建立100萬人的基因數(shù)據(jù)庫、7000萬美元將流向美國國家癌癥研究所（NCI）用于癌癥形成機理和靶向藥物的開發(fā)、1000萬美元將提供給美國食品和藥物管理局(FDA)用于建立項目數(shù)據(jù)庫的監(jiān)管機制、500萬美元提供給國家衛(wèi)生信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室(ONC)用于設(shè)立政策和法規(guī)。

此外，美國計劃開展和已經(jīng)開展的研究可能也會對我們的臨床和研究工作帶來一些啟示。美國擬開展的兩項大型研究包括：① ASCO的TAPUR研究，目的在于評價已經(jīng)上市的靶向藥物對于存在基因突變靶點腫瘤的有效性和毒性。計劃評價來自5家制藥企業(yè)的10~15種藥物，依據(jù)腫瘤患者的腫瘤類型、基因突變和使用藥物的情況將其納入不同的隊列，每個隊列不超過24人。該研究計劃在2015年底開始；② NCI的MATCH研究，包括20種以上不同的藥物和藥物組合，每種藥物或組合均針對某種特定的基因突變，每名患者會接受針對其分子突變的治療。啟動時計劃開展10個子研究，在數(shù)月內(nèi)增至20或更多。此外，2014年已經(jīng)開展的Lung-MAP研究已經(jīng)開始入組患者，根據(jù)肺癌的不同亞組類型給予不同的藥物治療。

中國學(xué)者也已經(jīng)開展了相應(yīng)的臨床研究，例如，CLUSTER研究是亞洲地區(qū)第一項針對多個靶向基因的Umbrella試驗，用以研究5個抗腫瘤靶向藥物（AUY922、BYL719、INC378、LDK378、MEK162）在中國人群進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。

未來的模式一定是從最初的影像學(xué)到組織類型，然后發(fā)展到更多的基因型，從患者粗略的數(shù)據(jù)到發(fā)現(xiàn)藥物的準(zhǔn)確的標(biāo)記物，再到指導(dǎo)耐藥性預(yù)防及處理，都將對臨床工作提供大量可供分析的數(shù)據(jù)，指導(dǎo)臨床。更可能的是未來腫瘤細(xì)胞也可以在核酸水平進(jìn)行靶向治療。理想的靶向治療和免疫治療的有機結(jié)合和轉(zhuǎn)歸可能是未來腫瘤治療的發(fā)展方向。

總之，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將改變目前疾病的診治模式，靶向藥物研發(fā)是腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重點和難點。但環(huán)境因素也很重要，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不能成為基因算命學(xué)。實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的道路還很漫長，但是機遇大于挑戰(zhàn)。