作者：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 石遠(yuǎn)凱

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

石遠(yuǎn)凱 教授

       肺癌診療走向精準(zhǔn)

        2015年初，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念后，國(guó)內(nèi)外對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)及研究不斷走向深入。針對(duì)EGFR突變的靶向藥物上市引領(lǐng)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的先河，其后針對(duì)ALK、ROS1、T790M等驅(qū)動(dòng)基因的藥物不斷出現(xiàn)，不僅改善了晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，而且延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。肺癌的治療也經(jīng)歷了由經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，到循證醫(yī)學(xué)再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷轉(zhuǎn)變。

        肺癌的精準(zhǔn)診療包括精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩個(gè)部分，精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的前提，精準(zhǔn)診斷包括個(gè)體化的驅(qū)動(dòng)基因的診斷，經(jīng)歷了由單個(gè)驅(qū)動(dòng)基因向多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)，由組織標(biāo)本作為檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)到液體活檢開始作為重要的替代檢測(cè)工具的轉(zhuǎn)變。

        在精準(zhǔn)治療藥物方面，EGFR靶向藥物經(jīng)歷了由一代、二代到三代的不斷發(fā)展。除了EGFR之外，針對(duì)ALK、ROS1、MET、RET、BRAF等靶點(diǎn)的藥物不斷涌現(xiàn)，使肺癌治療不斷走向精準(zhǔn)。免疫治療

        免疫逃逸是腫瘤發(fā)生中的重要機(jī)制之一，目前免疫治療的主流是Check-point免疫抑制劑?；诋?dāng)前循證證據(jù)、指南和美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，免疫治療已成為繼化療、放療、手術(shù)、靶向治療之后的又一種肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可以作為二線治療。對(duì)于免疫治療可否作為肺癌一線治療，還有待進(jìn)一步研究探討，尤其是對(duì)于EGFR、ALK野生型等沒(méi)有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。

        2015年，針對(duì)PD1/PDL1靶點(diǎn)的免疫治療成為晚期肺癌治療方面的亮點(diǎn)。3月，基于CheckMate017研究OS的延長(zhǎng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PD-1抑制劑nivolumab用于治療鉑類藥物進(jìn)行化療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，之后于10月9日將適應(yīng)證擴(kuò)展至非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者。10月，批準(zhǔn)pembrolizumab用于腫瘤表達(dá)PD-L1陽(yáng)性且在含鉑化療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，并指出必須采用FDA批準(zhǔn)的方法檢測(cè)PD-L1的表達(dá)。

        未來(lái)，關(guān)于PD-L1能否作為療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞(CAR-T)療法的應(yīng)用前景以及如何將免疫治療與靶向治療等其他治療優(yōu)化組合，為肺癌患者帶來(lái)更多獲益，這些都是需要探討的方向。

        原發(fā)性肺癌診療規(guī)范頒布

        為規(guī)范肺癌臨床診療，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委于2011年首次頒布了《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，該規(guī)范對(duì)于提高臨床醫(yī)師肺癌診療水平，特別是基層醫(yī)師的規(guī)范化診治能力起到重要的作用。隨著肺癌治療的不斷提高，有必要對(duì)于規(guī)范進(jìn)行進(jìn)一步的修訂。2015年由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委牽頭，筆者、于金明、支修益等專家共同修定的原發(fā)性肺癌診療規(guī)范頒布?！兑?guī)范》強(qiáng)調(diào)了胸部低劑量螺旋CT在肺癌篩查和早診早治工作中的重要性，病理診斷和臨床分期在治療計(jì)劃實(shí)施前完成的必要性，結(jié)合近年來(lái)早期肺癌微創(chuàng)外科手術(shù)、晚期NSCLC基于基因檢測(cè)指導(dǎo)下的分子靶向治療和精準(zhǔn)放療技術(shù)領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更新了規(guī)范中相關(guān)的內(nèi)容。對(duì)于進(jìn)一步提高肺癌診治水平有重要的推動(dòng)作用。

        肺癌分期

        目前針對(duì)肺癌分期，國(guó)際上普遍采用的是2009年頒布的第7版TNM分期。盡管第7版分期較之前的分期系統(tǒng)有完善和更新，但是仍然存在很多爭(zhēng)議，比如，針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的細(xì)化，針對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶的處理等。因此，國(guó)際肺癌研究會(huì)在第7版肺癌分期頒布之初，就著手開始第8版分期的工作。

        第8版分期所采納的數(shù)據(jù)來(lái)自于16個(gè)國(guó)家的35個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。包含了自1999～2010年間94708例肺癌病例。主要的變化包括對(duì)于腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位進(jìn)一步細(xì)分。如在腫瘤大小方面T1分期細(xì)分為T1a、T1b和T1c.N分期更加精準(zhǔn)，如提出了不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單站和多站。M分期中進(jìn)一步細(xì)分為M1a、M1B和M1c。第八版分期能夠更加精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，更加細(xì)化腫瘤的治療。但本版分期中仍然是一種解剖分期，在當(dāng)前靶向藥物廣泛應(yīng)用的情況下，考慮到分期的復(fù)雜性，仍未將分子分型納入到分期中來(lái)，未來(lái)的第9版分期中需要收集更多的患者的分子信息，將分子分型納入到分期中。

        肺癌新藥研發(fā)

        除了上述提到的針對(duì)PD-1及PD-L1免疫藥物之外，2015年在靶向治療領(lǐng)域，最引人注目的是針對(duì)T790M的兩種靶向藥物AZD9291和CO1686。2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期公布了兩項(xiàng)研究的結(jié)果。針對(duì)AZD9291的Ⅰ期劑量遞增研究結(jié)果顯示，所有患者總客觀有效率達(dá)到51%，其中T790M陽(yáng)性的患者達(dá)到61%，中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)達(dá)到9.6個(gè)月。T790M陰性的患者中位PFS也達(dá)到2.8個(gè)月。另一項(xiàng)探討CO1686臨床療效的研究結(jié)果顯示，明確T790M陽(yáng)性的46例患者的客觀有效率為59%，而明確T790M陰性的患者客觀有效率為29%。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)AZD9291用于T790M陽(yáng)性或EGFR抑制劑耐藥患者的治療。

        除了針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的新藥研發(fā)外，2015年alectinib被FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼治療失敗患者的ALK陽(yáng)性患者的治療。支持其通過(guò)審批的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)為NP28761研究和NP28673研究。在這兩項(xiàng)研究中，alectinib顯示對(duì)克唑替尼耐藥ALK陽(yáng)性NSCLC患者的良好抗腫瘤作用，尤其是對(duì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。兩項(xiàng)研究的合并分析顯示腦轉(zhuǎn)移患者客觀有效率為61%，緩解持續(xù)時(shí)間9.1個(gè)月。

        迄今，已有7項(xiàng)重要的大型臨床研究證實(shí)，第一代EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性患者的緩解率和PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，從而奠定了EGFR-TKI在EGFR突變患者中的一線治療地位。以阿法替尼為代表的二代TKI對(duì)于突變陽(yáng)性患者也展示出了良好療效，但是由于其副作用較大，是否適合作為一線方案值得探討。第三代TKI克服了T790M獲得性耐藥問(wèn)題，療效確切，同時(shí)還具備出色的安全性和耐受性，有望成為T790M獲得性耐藥患者的首選治療方案。

        中國(guó)創(chuàng)新藥重大突破

        ?？颂婺嵬瑢俚谝淮男》肿覧GFR-TKI藥物，它的出現(xiàn)開創(chuàng)了中國(guó)抗癌藥物創(chuàng)新先河，是中國(guó)第一個(gè)真正意義上自主研發(fā)的抗癌藥。在2015年的國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，“小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺衢_發(fā)研究、產(chǎn)業(yè)化和推廣應(yīng)用”項(xiàng)目經(jīng)過(guò)三輪專家組答辯和實(shí)地考察，被授予國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。這是中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)首次獲此殊榮，也是浙江省企業(yè)界的第一個(gè)國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

        CONVINEC研究是一項(xiàng)對(duì)于?？颂婺崤c化療(順鉑+培美曲塞方案)一線治療EGFR突變患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。其試驗(yàn)設(shè)計(jì)也不同于既往研究，在化療對(duì)照組培美曲塞+順鉑治療中又加上了培美曲塞單藥的維持治療。在2015年的世界肺癌大會(huì)(WCLC)年會(huì)上，該研究經(jīng)連續(xù)兩次口頭報(bào)告，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注，相信其結(jié)果也將對(duì)NSCLC的一線治療起到很好的補(bǔ)充作用。

        肺癌新靶點(diǎn)及治療

        目前，晚期NSCLC中僅EGFR、ALK和ROS1在臨床中常規(guī)檢測(cè)。其他一些低頻驅(qū)動(dòng)基因尚未進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，主要原因是缺乏相應(yīng)的抑制劑。2014年ASCO年會(huì)上首次報(bào)道了克唑替尼對(duì)于CMET擴(kuò)增陽(yáng)性患者的臨床療效，結(jié)果顯示，MET中度或高度擴(kuò)增的患者能夠從克唑替尼治療中獲益。2015年有研究報(bào)道了MET14外顯子剪切突變?cè)诜伟┲械陌l(fā)生，結(jié)果顯示，在肺腺癌患者中MET14剪切突變的發(fā)生率約3%左右，而且發(fā)生剪切突變的患者可從克唑替尼和卡博替尼治療中獲益。MET14剪切突變有可能成為肺癌另外一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)在臨床中應(yīng)用。

        RET融合在肺腺癌中發(fā)生率約1%~2%，目前還沒(méi)有靶向藥物臨床應(yīng)用，2015年ASCO年會(huì)上，報(bào)道了一項(xiàng)卡博替尼治療RET陽(yáng)性晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究，共納入20例患者，結(jié)果顯示，所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到7個(gè)月，疾病控制率達(dá)到72%。這提示卡博替尼可能對(duì)于RET陽(yáng)性患者有一定的臨床療效，值得進(jìn)一步研究。

        其他

        早期NSCLC的治療經(jīng)歷了從開胸治療到微創(chuàng)治療外科的轉(zhuǎn)變。近幾年立體定向治療(SBRT)開始應(yīng)用于早期NSCLC的治療，今年發(fā)表在《柳葉刀 腫瘤學(xué)》的研究頭對(duì)頭比較了SBRT和手術(shù)治療的療效，近期療效顯示，兩者無(wú)顯著的生存差異。盡管作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療手段還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證，但是SBRT作為一種創(chuàng)傷更小的治療手段，已經(jīng)應(yīng)用于臨床。

        另外，放射治療與靶向治療聯(lián)合、靶向藥物進(jìn)展后的繼續(xù)治療、化療聯(lián)合靶向治療等領(lǐng)域均有一些有價(jià)值的研究正在進(jìn)行或已發(fā)表，這些研究對(duì)于推動(dòng)肺癌個(gè)體化治療必將有一定的價(jià)值。