歐洲藥品管理局（以下簡稱EMA）在新一輪藥物安全性評估中表示，由于擔(dān)心多潘立酮導(dǎo)致嚴重的心臟不良反應(yīng)，建議限制其使用。具體而言，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在QT間期延長和心律失常上，因此要避免與其他有類似效應(yīng)的藥物合用，否則猝死的風(fēng)險會大大增加。

　　在中國大陸，將此次多潘立酮事件稱之為重磅炸彈毫不過分。這款藥物在1999年成功轉(zhuǎn)為非處方藥后，在“胃動力”這一營銷概念的加持之下，市場占有率節(jié)節(jié)攀升，目前年銷售額已達10億元人民幣之巨。正因為如此，很多家庭的常備藥箱中，總會為多潘立酮留下一個位置，而此次該藥物暴出安全問題，頓時成為很多醫(yī)生與患者矚目的焦點。那么目前以增強消化道動力為主要作用機理的藥物有哪些？不良反應(yīng)情況又是如何呢？

什么是消化道動力？

　　從整個消化道的生理結(jié)構(gòu)看，除了口腔、咽、食管上段和肛門括約肌由骨骼肌組成之外，其他部分均由平滑肌組成。正是這些縱行與環(huán)形的平滑肌進行有規(guī)律的收縮和舒張，加上括約肌的協(xié)調(diào)性開閉共同促成了胃腸道的運動。而就目前之所知，可以說，除了吞咽和排便之外，胃腸道運動均是受到神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)的自主運動。

　　在這其中，參與調(diào)節(jié)消化道動力的主要激動性神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿（以下簡稱ACh），而主要受體包括5-羥色胺受體及多巴胺受體等。這里對這些神經(jīng)遞質(zhì)和受體做特別強調(diào)原因無他：目前市場上的主流消化道動力藥大多以此為作用靶點，而不良反應(yīng)的產(chǎn)生也多與這些受體和遞質(zhì)息息相關(guān)。

多巴胺受體拮抗劑

　　在消化道動力藥大家族中，多巴胺受體拮抗劑是最早應(yīng)用于臨床的一類。其中D2受體與消化道動力關(guān)系最為密切。該受體的興奮可抑制ACh的釋放，故拮抗這一受體可起到促進消化道動力之效。

　　1964年首次合成的甲氧氯普胺是第一款多巴胺受體拮抗劑。很多消化科醫(yī)生可能對這一老藥都有印象，不過該藥可同時抑制中樞和外周多巴胺受體，而且易于通過血腦屏障，因此長期大劑量應(yīng)用常引起錐體外系反應(yīng)，此外有報道稱靜脈注射甲氧氯普胺或會引起心搏驟停，因此在治療功能性消化不良（以下簡稱FD）時，該藥并不常用。

　　上世紀90年代末，多潘立酮閃亮登場。相對于甲氧氯普胺，二者作用機理雖相似，但前者只抑制外周多巴胺D2受體，且不易通過血腦屏障，因此無錐體外系反應(yīng)。良好的療效使得多潘立酮在臨床上大量使用，有時甚至到濫用的程度。比如在比利時這一情況就比較嚴重，因此安全性問題暴露的也更加充分。此次EMA發(fā)起的審查正是應(yīng)比利時藥監(jiān)部門的請求而作出的。值得關(guān)注的是，多潘立酮從未在美國上市，由于部分美國民眾從國外購買此藥服用，F(xiàn)DA在其官方網(wǎng)站發(fā)出警告，建議停止使用該藥 。

　　伊托必利是多巴胺受體拮抗劑類藥物的新成員，同時也是目前安全口碑最好的一個。該藥物不但具有D2受體拮抗劑的作用，而且還能抑制乙酰膽堿酯酶。這樣一來，便可同時實現(xiàn)刺激ACh釋放并抑制其水解的雙重功效 。

　　根據(jù)目前的研究，伊托必利在繼承前輩藥物的良好療效之余，安全性上表現(xiàn)也很搶眼。該藥除了不引起可導(dǎo)致猝死的QT間期延長或室性心律失常外，在肝臟的代謝也不依賴于細胞色素P450，因此與其它藥物合用時，不會發(fā)生藥物代謝方面的相互作用，也不受血清蛋白高結(jié)合率的限制。除此之外，伊托必利對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺D2受體阻斷作用弱，催乳素分泌增加、錐體外系癥狀、溢乳和男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)的發(fā)生率均比較低。

5-羥色胺受體激動劑？

　　眾所周知，對于人體各種生理功能的調(diào)控，平衡無疑是最重要的一個關(guān)鍵詞之一，消化道動力的調(diào)控也不例外。在這一過程中，5-羥色胺受體（以下簡稱5-HT）扮演了重要角色。5-HT并不是一個人在戰(zhàn)斗，在機體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)受體中，5-HT可以說是最復(fù)雜的族系，共包括7個成員和15個亞型，其中5-HT3、5-HT4與消化道動力的調(diào)節(jié)最為密切。就藥理而言，5-HT發(fā)揮治療作用的落腳點依然主要在ACh上，比如5-HT3就可以促使副交感神經(jīng)末梢釋放ACh 。

　　目前5-HT激動劑類藥物主要包括西沙比利、莫沙必利、替加色羅、普卡比利和倫扎必利等。遺憾的是，這些藥物雖然在對抗FD方面表現(xiàn)出了良好的療效，但其安全記錄難以令人完全放心。比如西沙比利就因為可引起QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速及心搏驟停，因而在歐洲及北美等多個國家限制使用。而替加色羅會導(dǎo)致患者的心肌梗死、心源性猝死等心血管時間風(fēng)險增加，在國內(nèi)已停止使用 。

　　2007年，由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸動力學(xué)組編纂的《中國消化不良的診治指南》以莫沙必利為例，明確指出有些5-HT激動劑類藥物雖然目前未見心臟嚴重不良反應(yīng)的報道，但在臨床上仍要引起重視，使用時需要對患者及其同時服用的藥物進行嚴格的考量 。

　　這里，讓我們再把視線移至多潘立酮。EMA的警告在中國廣泛傳播之后，面對坊間大嘩，我國藥監(jiān)部門尚未作出正式回應(yīng)。根據(jù)EMA的建議，該藥只應(yīng)用于惡心嘔吐治療，而且必須是小劑量短期使用。不應(yīng)再用于其它病癥，如胃脹胃灼熱，返酸噯氣等。而對于其他消化道動力藥，有研究者認為，各國藥監(jiān)部門應(yīng)當與制藥企業(yè)聯(lián)手，展開長期的上市后安全性觀察，以給患者帶來最大獲益。