靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓和肺栓塞，發(fā)病率高，在美國，每年新增病例約達(dá) 30 萬至 60 萬。VTE 患者復(fù)發(fā)血栓栓塞事件率較高，5 年復(fù)發(fā)率可超過 20%-25%，抗凝治療是 VTE 的主要治療。對于長期抗凝患者，嚴(yán)重出血風(fēng)險可能高于 3%。因此，VTE 二級預(yù)防中應(yīng)謹(jǐn)慎考慮抗凝藥的選擇和抗凝持續(xù)時間。

近期，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Smilowitz 博士等在 Circulation 雜志上報道了一例右股靜脈血栓病例，以此探討了 VTE 抗凝治療中藥物和時間點選擇的問題。

患者，女，68 歲，因“右下肢疼痛、腫脹 3 天”入院，既往有高血壓、高血脂和憩室炎，無出血或血栓栓塞病史。入院下肢靜脈超聲檢查提示右股靜脈血栓，予依諾肝素橋接治療后華法林抗凝治療，出院后 3 個月內(nèi) INR 維持在 2-3 之間。對于該患者，抗凝治療需要持續(xù)多久，如何最小化靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險？

VTE 傳統(tǒng)治療包括肝素或低分子肝素橋接治療后維生素 K 拮抗劑口服抗凝治療。近年來研究表明，新型口服抗凝藥（包括利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群）作為起始抗凝藥物在預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)中不劣于華法林。

初發(fā) VTE 抗凝治療的最佳持續(xù)時間尚不明確。DAPT 研究表明，6 個月維生素 K 拮抗劑抗凝治療與 6 周相比顯著減少 VTE 復(fù)發(fā)，而另外一項隨機(jī)試驗表明，對于初發(fā)近端深靜脈血栓或肺栓塞患者，3 個月維生素 K 拮抗劑治療與 6 個月相比 VTE 復(fù)發(fā)事件相當(dāng)，出血事件亦無差異。因此，指南推薦初發(fā) VTE 患者至少抗凝 3 個月。

一、維生素 K 拮抗劑

LAFIT 研究

研究納入 162 名初發(fā) VTE 患者，完成 3 個月抗凝治療后分為華法林組（目標(biāo) INR2-3）和安慰劑組繼續(xù)治療 24 個月。研究表明華法林組 VTE 復(fù)發(fā)率顯著降低，但嚴(yán)重出血和總出血事件顯著增加。

WODIT 研究

研究納入近端深靜脈血栓患者，完成 3 個月華法林抗凝后停用華法林或繼續(xù)服用 9 個月。研究表明繼續(xù)服用華法林患者在 9 個月時 VTE 復(fù)發(fā)率顯著低于停用患者，但 2 年后 VTE 復(fù)發(fā)率相似。

PREVENT 研究

研究納入 508 名特發(fā)性 VTE 患者，分為低強(qiáng)度華法林組（INR1.5-2.0）和安慰劑組治療 6.5 個月。中位隨訪 2.1 年結(jié)果表明低強(qiáng)度華法林組 VTE 復(fù)發(fā)率顯著降低，且不增加嚴(yán)重出血年度風(fēng)險。

ELATE 研究

研究納入 738 名 VTE 患者，完成至少 3 個月抗凝治療后隨機(jī)分為低強(qiáng)度華法林組（INR1.5-1.9）和常規(guī)強(qiáng)度華法林組（INR2.0-3.0）。結(jié)果表明低強(qiáng)度華法林組 VTE 復(fù)發(fā)率較常規(guī)強(qiáng)度組顯著增加，而嚴(yán)重出血或死亡率無明顯差異。

二、新型口服抗凝藥

RE-MEDY 研究

研究納入 2856 名 VTE 患者，完成 3-12 個月抗凝治療后隨機(jī)分為繼續(xù)達(dá)比加群治療組（150mg，2/ 日）或華法林組（INR2.0-3.0），持續(xù)至 36 個月。研究表明達(dá)比加群在預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)或致命性 VTE 方面不劣于華法林，盡管顯著減少臨床相關(guān)出血，但達(dá)比加群增加急性冠脈事件。

RE-SONATE 研究

研究納入 1343 名 VTE 患者，隨機(jī)分為達(dá)比加群組（150mg，2/ 日）和安慰劑組。結(jié)果表明延長達(dá)比加群治療至 18 個月顯著減少 VTE 復(fù)發(fā)率，但增加嚴(yán)重出血或臨床相關(guān)非嚴(yán)重出血。

AMPLIFY-EXT 研究

研究將完成 6-12 個月抗凝治療的 VTE 患者隨機(jī)分為阿哌沙班 2.5mg，2/ 日或阿哌沙班 5mg，2/ 日或安慰劑組，并持續(xù) 12 個月。結(jié)果表明兩種劑量阿哌沙班均顯著減少 VTE 復(fù)發(fā)或 VTE 相關(guān)死亡，而且兩種劑量阿哌沙班與安慰劑相比均不增加臨床相關(guān)出血。

EINSTEIN-EXT 研究

研究將完成 3,6 或 12 個月起始抗凝治療的 VTE 患者分為利伐沙班，20mg/ 日組和安慰劑組，并持續(xù) 6 或 12 個月。研究表明阿哌沙班組 VTE 復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組，但出血顯著增加，對全因死亡率無影響。

三、抗血小板治療

WARFASA 研究

研究將 403 名完成 6-18 個月口服抗凝藥治療的 VTE 患者分為阿司匹林 100mg，1/ 日組和安慰劑組。研究表明，2 年后阿司匹林顯著降低 VTE 復(fù)發(fā)率，而兩組出血無明顯差異。

ASPIRE 研究

研究將 822 名完成抗凝治療的初發(fā) VTE 患者分為阿司匹林 100mg，1/ 日或安慰劑組，持續(xù)時間 4 年。結(jié)果表明阿司匹林并不顯著降低 VTE 復(fù)發(fā)率，但減少 VTE 復(fù)發(fā)、心梗、卒中、嚴(yán)重出血和死亡組成的復(fù)合終點，另外，阿司匹林不增加出血風(fēng)險。

針對 WARFASA 研究和 ASPIRE 研究的集合研究表明阿司匹林顯著減少 VTE 復(fù)發(fā)和主要血管事件，但增加臨床相關(guān)出血事件（無統(tǒng)計學(xué)意義）。阿司匹林便宜、給藥方便、安全性高，雖然在 VTE 二級預(yù)防中有效性不如抗凝藥物，但對于 VTE 復(fù)發(fā)低?；蚍萌靠鼓幊鲅L(fēng)險顯著增加的患者，或許可以考慮延長阿司匹林治療。

4. 未知領(lǐng)域

盡管針對 VTE 二級預(yù)防的臨床試驗表明了長期抗凝帶來的獲益，但目前尚無關(guān)于優(yōu)先選擇何種藥物降低 VTE 復(fù)發(fā)率且最小化出血風(fēng)險的共識。因此，我們需要頭對頭比較阿司匹林與華法林以及其他新型口服抗凝藥與華法林的臨床研究。

一項針對瑞舒伐他汀的大型隨機(jī)對照試驗表明他汀顯著降低初發(fā)癥狀性 VTE 風(fēng)險，但還需要在 VTE 二級預(yù)防試驗中進(jìn)一步驗證。

那么如何識別 VTE 復(fù)發(fā)高危患者？

VTE 復(fù)發(fā)危險因素包括男性、老年、特發(fā)性 VTE/ 無暫時性危險因素（例如臥床、手術(shù)、創(chuàng)傷、懷孕、口服避孕藥和激素替代治療等）、多發(fā)性 VTE、初發(fā) VTE 部位（肺栓塞 > 近端深靜脈血栓 > 遠(yuǎn)端深靜脈血栓）、停用口服抗凝藥后 D- 二聚體異常、持續(xù)激素治療、惡性腫瘤以及血栓形成傾向等。

根據(jù) VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險決定抗凝藥物類型及持續(xù)時間時必須權(quán)衡出血風(fēng)險，出血風(fēng)險包括老年、高強(qiáng)度抗凝、既往有出血病史、肝腎功損傷以及聯(lián)用影響止血的藥物等。

目前，華法林、利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群均已被美國 FDA 批準(zhǔn)用于預(yù)防 VTE 復(fù)發(fā)的延續(xù)性治療。所有初發(fā) VTE 患者至少接受 3 至 6 個月的抗凝治療，但后續(xù)治療持續(xù)時間應(yīng)個體化。對于 VTE 復(fù)發(fā)高?；颊?，延長抗凝治療獲益或許是最大的，當(dāng)然也要考慮經(jīng)濟(jì)和患者偏好等方面因素。低劑量阿司匹林或許是 VTE 復(fù)發(fā)低?；颊呋虺鲅呶；颊叩膬?yōu)選策略。

總而言之，達(dá)到最佳臨床預(yù)后取決于準(zhǔn)確的危險分層，全面考慮出血和血栓風(fēng)險以及個體化選擇抗凝藥物和抗凝持續(xù)時間。

最后，回到最初的病例，針對該患者，推薦延長抗凝治療時間，但由于患者擔(dān)心長期治療帶來的出血風(fēng)險，要求停用抗凝藥物。因此，啟動低劑量阿司匹林治療，后無 VTE 事件發(fā)生。