摘要：腦出血（ICH）占所有卒中的 10%～15%，是引起卒中相關(guān)死亡和殘疾的主要原因。發(fā)生腦出血后，再出血、水腫導(dǎo)致繼發(fā)性損傷和使得預(yù)后進(jìn)一步惡化。因此已經(jīng)完成和正在展開臨床試驗(yàn)的目的是不僅是預(yù)防再出血，還需預(yù)防水腫所致的繼發(fā)性損傷。盡管沒有試驗(yàn)顯示接受干預(yù)治療后功能預(yù)后有明確獲益，但最近已取得很大進(jìn)步。本篇述評(píng)主要闡述 ICH 急性期管理的最新進(jìn)展。

腦出血（ICH）是卒中相關(guān)死亡和殘疾的重要原因。在美國，ICH 占所有卒中的 10%～15%，每年的發(fā)生率為 12～15/100 000。亞洲國家 ICH 發(fā)生率更高，約占所有卒中的 20%～30%。30 天死亡率接近 50%，其中半數(shù)的死亡病例發(fā)病 24 小時(shí)。盡管目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)干預(yù)性試驗(yàn)?zāi)茱@著改善 ICH 功能預(yù)后，但是近期已經(jīng)完成和正在展開的試驗(yàn)對(duì) ICH 患者急性期醫(yī)療管理有顯著影響。本篇述評(píng)主要根據(jù)近期已完成和正在展開的 ICH 相關(guān)臨床試驗(yàn)，討論 ICH 的急性期管理。

腦出血的預(yù)后

ICH 重要的預(yù)后因子為出血即刻的血腫體積，及之后的血腫擴(kuò)大體積。40% 的 ICH 患者發(fā)病的最初幾個(gè)小時(shí)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，神經(jīng)功能惡化，且功能預(yù)后差，死亡率高。與基線比較，血腫體積每增加 10%，死亡率增加 5%，功能預(yù)后不良概率為 16%。不幸的是，ICH 止血藥相關(guān)的臨床試驗(yàn)（下文展開詳細(xì)闡述）都顯示不能改善預(yù)后。

并發(fā)腦室出血（IVH）是 ICH 功能預(yù)后不良的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。ICH 導(dǎo)致梗阻性腦積水引發(fā)急性顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致腦疝。據(jù)報(bào)道，ICH 伴 IVH 的死亡率為 50%～80%。緊急腦室外引流（EVD）可能挽救患者生命。最近的研究顯示給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）或尿激酶可能有助于 IVH 溶解血塊。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要明確使用 rt-PA 溶解 IVH 血塊是否可以改善長期預(yù)后。

與 ICH 預(yù)后不良相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括年齡、幕下腦出血的位置、水腫、使用華法林或其他抗凝藥物。已有多種預(yù)測(cè) ICH 預(yù)后不良的工具。然而，臨床醫(yī)師必須謹(jǐn)慎所謂 ICH 患者的自我管理，在發(fā)病早期放棄或給予安慰治療是導(dǎo)致 ICH 患者死亡的主要原因。近期重要數(shù)據(jù)顯示 ICH 功能預(yù)后持續(xù)改善至發(fā)病后 6 個(gè)月，因此早期致殘率和死亡率的報(bào)道可能會(huì)歪曲真實(shí)結(jié)果。

腦出血的急性期管理

腦出血是一種急癥，臨床表現(xiàn)依據(jù)出血部位而定。常表現(xiàn)為：突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，意識(shí)改變，頭痛或嘔吐。需通過顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）確診。這類患者需首先穩(wěn)定氣道、呼吸、循環(huán)（ABC）。很多患者由于抑郁狀態(tài)需要給予積極的氣管插管和機(jī)械通氣維持通氣。頭部需抬高 30 度，頸部保持中線位置。

給予鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療。其他如血壓管理也很重要。急診室（ED）干預(yù)可以最小限度的減少再出血，對(duì)改善預(yù)后非常重要。這些內(nèi)容后文將進(jìn)一步闡述。除 ABC 外，還需要及時(shí)作出正確診斷、管理血壓和糾正抗凝狀態(tài)。

影像

ICH 的初步確診依據(jù)顱腦平掃 CT 結(jié)果。計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（CTA）的點(diǎn)征，血腫高密度區(qū)出現(xiàn)的造影劑外滲，都提示血腫擴(kuò)大可能。目前發(fā)表的最大的前瞻觀察性研究，納入 268 例血腫體積少于 100ml 的 ICH 患者，發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)完成 CTA 檢查，其中 30% 的患者出現(xiàn)點(diǎn)征。61% 出現(xiàn)點(diǎn)征的患者有血腫擴(kuò)大，而僅 22% 無點(diǎn)征的患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感性為 51%，特異性為 85%。

早期 CTA 檢查可發(fā)現(xiàn) ICH 的病因，如動(dòng)靜脈血管畸形，動(dòng)脈瘤。MRI、磁共振血管成像（MRA），血管造影也可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致 ICH 的病因，因此臨床試驗(yàn)中在給予 rt-PA 溶解血塊前，非常有必要完成這些檢查。近期大部分美國卒中協(xié)會(huì)（ASA）指南都沒有具體指明 ICH 患者可以從血管檢查發(fā)現(xiàn)繼發(fā)病因中獲益。然而，近期的臨床試驗(yàn)顯示這些影像檢查的獲益人群遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過已經(jīng)證實(shí)的患者，尤其是年輕患者（圖 1）。

圖 1   43 歲女性，表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，伴糖尿病、高血壓控制不佳。CTA 提示硬腦膜動(dòng)靜脈瘺。

血壓控制

有效地管理血壓，特別是在 ICH 急性期非常必要。

2006 年歐洲卒中促進(jìn)會(huì)（EUSI）建議收縮壓（SBP）≥180mmHg 時(shí)給予降壓治療，這類似與 1999 年 ASA 指南建議，即當(dāng) SBP≥180mmHg 或舒張壓（DBP）≥105mmHg 時(shí)給予降壓治療。2007 年 ASA 指南建議 SBP≥180mmHg 或平均動(dòng)脈壓（MAP）≥130mmHg 時(shí)給予降壓治療，且沒有明顯或可疑顱內(nèi)壓（ICP）升高。如關(guān)注 ICP 升高，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行 ICP 監(jiān)測(cè)和腦灌注壓（CPP）監(jiān)測(cè)，且 CPP 應(yīng)維持在 60～80mmHg。

2010 年 ASA 指南進(jìn)一步對(duì)此做了修改和推薦，建議目標(biāo) SBP＜160mmHg 或 MAP 在 110mmHg 以下。指南進(jìn)一步聲明如果 SBP＞180mmHg 或 MAP＞130mmHg，且懷疑 ICP 增高者，建議進(jìn)行 ICP 監(jiān)測(cè)。

建議使用靜脈短效藥物控制 ICH 急性期血壓。推薦藥物包括拉貝洛爾（5～20mg 每 15min 一次或 2mg/min 靜脈給藥），尼卡地平（5～15mg/h 靜脈給藥），艾司洛爾（靜推 250μg/kg，25～300 μg/kg/min 靜脈給藥），依那普利（初始計(jì)量 0.625mg 靜注，1.25～5mg 每 6 小時(shí)一次），肼屈嗪（5～10mg 每 30min 一次，或 1.5～5μg/kg/min 靜脈給藥），硝普鈉（0.1～10μg/kg 靜脈給藥）或硝酸甘油（20～400μg/min 靜脈給藥）。

2010 版指南對(duì) 2007 版指南做了修改，認(rèn)為 140mmHg 做為目標(biāo) SBP 很可能是安全的。這些臨床指南的不斷改善反映出 ICH 血壓管理方面的證據(jù)越來越多。

腦出血急性期強(qiáng)化降壓治療（INTERACT）研究是將發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)的 404 例 ICH 患者隨機(jī)分至早期降壓組（目標(biāo) SBP 為 140mmHg）及標(biāo)準(zhǔn)管理組（目標(biāo) SBP 為＜180mmHg），結(jié)果發(fā)現(xiàn) ICH 急性期快速降壓是安全的。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓組較標(biāo)準(zhǔn)降壓組可減少血腫擴(kuò)大（14% vs 36%），但是這些結(jié)果差異無顯著。

隨后 ATACH 和 INTERACT2 試驗(yàn)宣布完成，ATACH-2 研究目前正在進(jìn)行。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，我們認(rèn)為 140mmHg 作為 ICH 早期（6 小時(shí)內(nèi)）的目標(biāo) SBP 是安全的。但尚不清楚超急性期（3.5 小時(shí)內(nèi)）將血壓降至 140mmHg 是否安全，如此早的積極降壓能否改善預(yù)后。

止血藥

多種用于 ICH 治療的止血藥試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在展開。人們高度關(guān)注的一種是重組活化因子Ⅶ（rFⅦa）的止血藥。Ⅱb 期臨床試驗(yàn)（n=339）及Ⅲ期臨床試驗(yàn)（n=841）證實(shí)發(fā)病 4 小時(shí)內(nèi)給予 rFⅦa 顯著減少血腫擴(kuò)大。不幸的是，這些臨床試驗(yàn)都沒能顯示存在改善預(yù)后方面的臨床療效。

盡管減少血腫擴(kuò)大，但未改善預(yù)后，相應(yīng)的解釋是沒有對(duì)如患者加以選擇。特別是，rFⅦa 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示約 20% 的缺血性卒中和心肌梗死與之有關(guān)。因此，將本身沒有血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的患者納入試驗(yàn)，將削弱血腫擴(kuò)大患者接受治療后的獲益。納入血腫體積過大的患者，這些患者無論血腫是否擴(kuò)大，預(yù)后均不良。

因此，曾建議具備以下條件患者：70 歲及以下年齡、血腫體積＜60ml 伴少量 IVH，發(fā)病 2.5 小時(shí)內(nèi)接受治療可能從 rFⅦa 治療中獲益。依據(jù)點(diǎn)征選擇患者也能選擇最可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者。

正在進(jìn)行的兩項(xiàng)研究均通過早期使用 CTA 選擇可以使用 rFⅦa 治療的 ICH 患者。預(yù)測(cè)和治療 ICH 血腫擴(kuò)大的標(biāo)志點(diǎn)征（STOP-IT）研究正進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，是一項(xiàng)、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。其主要研究目的是：（1）確定 CTA 點(diǎn)征預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的敏感性和特異性；（2）明確使用 CTA 選擇血腫擴(kuò)大的高危 ICH 患者的可能性，并選擇點(diǎn)征陽性的患者隨機(jī)使用 rFⅦa 或安慰劑治療；（3）確定點(diǎn)征陽性患者血腫在發(fā)病 24 小時(shí)時(shí)的血腫擴(kuò)大率。該研究計(jì)劃共納入 184 例患者。

通過點(diǎn)征選擇接受止血治療的腦出血患者（SPOTLIGHT）研究也正進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，也是一項(xiàng)、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究將點(diǎn)征陽性的 ICH 患者隨機(jī)分為接受 rFⅦa 治療組和安慰劑治療組。計(jì)劃在加拿大納入 110 例患者。

抗凝相關(guān) ICH

約 1/5 的 ICH 患者與抗凝相關(guān)。華法林是最常見使用的口服抗凝藥物，對(duì)使用華法林所致 ICH 患者逆轉(zhuǎn)抗凝治療非常重要。逆轉(zhuǎn)華法林的抗凝方法包括新鮮冰凍血漿（FFP），維生素 K，凝血酶原復(fù)合物（PCC）和 rFⅦa，上述藥物可以單用，也可聯(lián)用。

FFP 和維生素 K 是最常用的逆轉(zhuǎn)抗凝藥物。據(jù)報(bào)道，經(jīng)常延遲給予 FFP，每延遲 30min 給予 FFP，導(dǎo)致癥狀出現(xiàn) 24 小時(shí)后成功校正 INR 的概率下降 20%。維生素 K 可用于所有華法林相關(guān) ICH，但不能作為短期有效治療的唯一選擇。凝血酶原復(fù)合物分兩類三因子（富含Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子，和低水平的Ⅶ因子）和四因子（富含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子及蛋白 C 和蛋白 S）。

凝血酶原復(fù)合物較 FFP 可更有效的用于快速逆轉(zhuǎn)華法林所致出血，注射量更少，且快速起效。因此，除維生素 K 外，推薦四因子 PCC 用于 FFP 治療無效的大出血。直到 2013 年 5 月美國食品藥品管理局批準(zhǔn) Kcentra 上市，美國市場(chǎng)才有四因子 PCC。華法林相關(guān) ICH 患者如延遲逆轉(zhuǎn)抗凝將危及生命。因此我們相信四因子 PCC 可以作為除維生素 K 和 FFP 外的一線治療。

近期包括凝血酶抑制劑如達(dá)比加群和Ⅹa 因子抑制劑如利伐沙班和阿哌沙班等新型抗凝藥物獲批用于治療房顫和靜脈血栓栓塞。盡管已經(jīng)報(bào)道了和這些藥物相關(guān)的 ICH 和大出血，但尚無有效的逆轉(zhuǎn)方案。因此這些新型藥物所致 ICH 的治療可選擇 FFP、PPC 和 rFⅦa。

手術(shù)管理

ICH 的手術(shù)管理應(yīng)根據(jù)其手術(shù)方式（開顱術(shù) / 顱骨切開術(shù) vs 微創(chuàng)手術(shù)）和 ICH 部位（幕上或幕下）展開討論。急診去骨瓣減壓術(shù)可以挽救后顱窩 ICH 患者的生命，建議直徑 3cm 以上、腦干受壓或由于腦室阻塞引起腦積水的后顱窩血腫進(jìn)行手術(shù)治療。

因?yàn)楹箫B窩損傷經(jīng)手術(shù)治療挽救生命后其功能恢復(fù)接近正常，所以關(guān)于后顱窩出血的建議和治療方法存在較少爭(zhēng)議。下文將對(duì) STICHⅡ研究結(jié)果展開討論，目前還不清楚幕上 ICH 患者能否從開顱手術(shù) / 去骨瓣減壓術(shù)中獲益。

血腫內(nèi)的有害成分可引起與開顱手術(shù)相關(guān)殘疾不同的繼發(fā)損傷，ICH 后微創(chuàng)清除血腫后，患者清除這些有害成分后獲益。目前已發(fā)表的最大的隨機(jī)試驗(yàn)，納入 377 例基底節(jié)少量出血（25～40ml）患者，隨機(jī)分為尿激酶治療后進(jìn)行血腫穿刺聯(lián)合血凝塊抽吸組或僅藥物治療組。

90 天時(shí)兩組患者的死亡率差異無顯著性（6.7% vs 8.8%）藥物治療殘疾程度更高，依賴性更強(qiáng)（改良 Rank 評(píng)分 3～6 分）（63% vs 41%)。MISTIEⅢ和 CLEARⅢ試驗(yàn)就是為了探討微創(chuàng)清除血腫能否改善患者長期預(yù)后。

神經(jīng)保護(hù)策略

ICH 不僅直接破壞腦組織，壓迫周圍組織，還觸發(fā)多種有害炎癥系列反應(yīng)，如組織壞死、細(xì)胞凋亡、水腫。已經(jīng)證實(shí)多種神經(jīng)保護(hù)方法可以有效減少 ICH 后的繼發(fā)損傷。據(jù)我們了解，目前還沒有一種神經(jīng)保護(hù)方法足夠成熟地用于Ⅲ臨床試驗(yàn)。

ICH 相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

2013 年發(fā)表的臨床試驗(yàn)

去年發(fā)表了 2 項(xiàng)重要的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：（1）腦出血急性期強(qiáng)化降壓研究（INTERACT2）；（2）自發(fā)性幕上腦葉出血患者早期手術(shù)治療與保守治療療效比較研究（STICHⅡ），一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)。

INTERACT2 隨機(jī)納入 2839 例經(jīng) CT 或 MRI 確診的自發(fā)性 ICH 患者，患者均在發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)給予強(qiáng)化降壓治療（目標(biāo)是在 1 小時(shí)內(nèi) SBP 降至 140mmHg 以下）或當(dāng)前指南推薦的治療標(biāo)準(zhǔn)（目標(biāo) SBP＜180mmHg）。納入 SBP150～220mmHg 的患者，且不存在降壓禁忌。

降壓藥物由主診醫(yī)師選擇。收集 90 天時(shí) 2794 例患者的主要結(jié)局死亡或嚴(yán)重殘疾（改良 Rank 評(píng)分 3～6 分）的資料，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)治療組主要結(jié)局為 52% vs 56%。作者認(rèn)為 ICH 急性期強(qiáng)化降壓是安全的，但是在減少死亡或嚴(yán)重殘疾方面差異無顯著性。

STICHⅡ試驗(yàn)假設(shè)早期手術(shù)治療可以改善淺表位置出血、出血量 10～100ml、無 IVH 證據(jù)的意識(shí)障礙患者的預(yù)后。STICHⅡ試驗(yàn)納入 27 個(gè)國家 78 家分中心的 601 例早期手術(shù)（發(fā)病 12 小時(shí)以內(nèi)）或保守治療的患者。

主要結(jié)局是依據(jù)擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后量表（GOSE）評(píng)估隨機(jī)入組 6 個(gè)月時(shí)的有利或不利預(yù)后。41%（297 例中的 123 例）患者接受早期手術(shù)治療的患者出現(xiàn)有利預(yù)后，相比保守治療組（286 例中的 108 例）38%。值得注意的是，STICHⅡ試驗(yàn)保守治療組 21% 的患者接受了手術(shù)治療，可能會(huì)影響潛在的治療效果。

最終，盡管正在進(jìn)行的其他研究可能需要確定那個(gè) ICH 亞組可以從手術(shù)中獲益，但目前對(duì)此尚不清楚。

正在開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

據(jù)我們所知，目前有三項(xiàng)正在開展的關(guān)于 ICH 急性期干預(yù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。腦出血降壓治療（ATACH）2 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，將 ICH 發(fā)病 3.5 小時(shí)的患者隨機(jī)分為血壓控制目標(biāo)在 SBP＜140mmHg 和 SBP＜180mmHg 兩組。隨機(jī)分組后維持目標(biāo)血壓 24 小時(shí)。試驗(yàn)采用的降壓藥物為尼卡地平，劑量遵照預(yù)試驗(yàn)確定的標(biāo)準(zhǔn)劑量。當(dāng)尼卡地平使用至最大劑量時(shí)也可加用拉貝洛爾。

在 INTERACT2 研究開始治療（＜6 小時(shí)）存在相對(duì)延遲，從隨機(jī)分組到開始降壓治療的時(shí)間存在差異，且使用了多種降壓藥物，而 ATACH2 試驗(yàn)則需要提供更多 ICH 超早期（3.5 小內(nèi)）使用單一降壓亞藥物快速開始降壓治療的安全性和有效性的證據(jù)。

這些正在進(jìn)行的試驗(yàn)是對(duì)近期已完成試驗(yàn)的有力補(bǔ)充，對(duì)臨床 ICH 的管理有直接影響。近期已完成的臨床試驗(yàn)和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)匯總見表 1。

表 1 近期已完成和正在進(jìn)行的 ICH 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

縮略語：EVD：腦室外引流；ICH：腦出血；rt-PA：重組組織型纖溶酶激活劑；SBP：收縮壓

總結(jié)

ICH 是一個(gè)艱巨的臨床和社會(huì)公共健康問題。幸運(yùn)的是近期已完成和正在進(jìn)行的急性期臨床試驗(yàn)對(duì)臨床的管理具有重要影響。盡管目前為止尚無試驗(yàn)顯示給予干預(yù)措施后可以明確改善 ICH 功能預(yù)后，近期的臨床試驗(yàn)都提示急性期血壓管理和手術(shù)治療的必要性。正在進(jìn)行的試驗(yàn)將進(jìn)一步補(bǔ)充當(dāng)前的知識(shí)有希望證實(shí)正在研究的藥物及手術(shù)干預(yù)的有效性。