來源：37度醫(yī)學網(wǎng) 2013-12-15

圖1 入院第4天患兒胸部x線片提示肺部多發(fā)結節(jié)；圖2 入院第4天患兒胸部高分辨CT提示肺部多發(fā)結節(jié)；圖3 入院第11天患兒胸部高分辨CT示雙側肺部多發(fā)結節(jié)及團塊狀實變

圖4，5患兒經(jīng)纖維支氣管鏡取支氣管內(nèi)膜病理提示菌絲分隔少，分枝呈直角染色高倍放大PAS染色高倍放大

毛霉病是進展迅速、危及生命的侵襲性真菌感染，易發(fā)生于糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或實體瘤器官移植術后。臨床分為6型：鼻腦型、肺型、皮膚型、血行播散型、胃腸型及罕見型。糖尿病患者合并毛霉病一般以鼻腦型毛霉病為主，且多發(fā)生于長期血糖控制不良的成人2型糖尿病患者中。

肺型毛霉病發(fā)病兇險，死亡率高達76％。兒童青少年糖尿病發(fā)生毛霉菌感染尤其肺型較少見。國內(nèi)尚無相關報道。本文報告一例兒童1型糖尿病急性起病合并毛霉菌性肺炎，并查閱相關文獻進行復習。

臨床資料

患兒，女，14歲，主因"多飲、多尿、消瘦15 d，嘔吐6 d，昏迷6 h"入院。入院前15 d患兒出現(xiàn)多飲、多尿，測體重較前減輕5 kg。入院前6 d出現(xiàn)非噴射性嘔吐，入院前3 d嘔吐加重，伴精神弱、乏力，當?shù)匚从杳鞔_診治。

入院前6 h突然出現(xiàn)昏迷，呼之不應，來我院急診，查血氣：pH 6．85，BE-25 mmol／L，HC03-未測出。測隨機靜脈血糖44 mmol／L，血常規(guī)：白細胞28．01×109／L，中性粒細胞69．4％，C反應蛋白(CRP)39 mg／L，尿酮體(+++)，頭顱CT平掃未見明顯異常，胸部X線片示雙肺紋理增多。以"糖尿病酮癥酸中毒"收入院。

患兒5歲起確診為"支氣管哮喘"，間斷有喘息發(fā)作，未進行激素治療。2年前因哮喘發(fā)作在我院住院7 d，予"喘樂寧、愛喘樂、布地奈德"霧化吸入、孟魯司特口服。近幾年偶有發(fā)作，約0～1次／年，間斷予孟魯司特口服，未予激素治療。

入院體檢：體溫35℃，呼吸30次／min，心率112次／min，血壓80／40 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，體形勻稱，頸部及腋下無黑棘皮，神志不清，壓眶反應弱，呼吸深大，呼氣有酮味。皮膚干燥，彈性差，雙眼窩凹陷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射遲鈍，口唇干燥，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率120次／min，腹部未見明顯異常。四肢溫度較低，毛細血管再充盈時間(capillary refill time，(RT)>5 S)。

入院后診治情況：入院后急診生化檢查：血鉀(K+)4．93 mmol／L，血鈉(Na+)123．69 mmol／L，血氯(Cl-)97．54 mmol／L，二氧化碳結合力(C02CP)10 mmol／L，尿素氮(BUN)17．25 mmoL／L，肌酐(Cr)226．08  mmol／L，血糖48．70  mmol／L，滲透壓315．01 mOsm／L。

血漿有效滲透壓=305．94 mOsm／L，校正血清鈉=2 ×[(血糖-5．6)／5．6]+Na+=139．08 mmol／L，糖化血紅蛋白(HbAlc)11．5％?？崭?span style="color: rgb(79, 70, 160); border-bottom-width: 1px; border-bottom-style: solid; border-bottom-color: rgb(79, 70, 160); padding: 0px 1px 1px; ">胰島素2．53μU／ml，C肽0．67 μg／L。雖糖尿病自身抗體均陰性，但根據(jù)上述臨床特征，考慮l型糖尿病酮癥酸中毒合并重度脫水診斷明確。

入院后甲狀腺功能檢查示均正常。不支持自身免疫性多腺體病(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。入院后予擴容、補液及小劑量胰島素持續(xù)靜點降糖糾酮治療，住院第22小時糾正酮體成功，pH 7．30，P0₂148 mm Hg，PC0₂15 mm Hg，BE -16．8 mmoL／L，HCO_3-7．4 mmol／L，常規(guī)胰島素泵治療。糾正酮體后呼吸平穩(wěn)，肺部未聞及干濕性啰音。

入院第2天患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，第3天聽診雙肺可聞及喘鳴音，結合既往有哮喘病史，故診斷為合并哮喘發(fā)作，加用愛喘樂、喘樂寧霧化平喘治療，布地奈德霧化減輕氣道炎癥反應。第4天仍有間斷喘息，復查胸片提示兩肺野透亮度減低，兩肺野彌漫小點片狀、小結節(jié)狀影(圖1)，胸部CT提示兩肺彌漫分布小結節(jié)樣病灶(圖2)。

此后患兒病情每況愈下，反復出現(xiàn)發(fā)熱、喘憋、寒戰(zhàn)，血氣提示急性呼吸衰竭轉入重癥監(jiān)護病房，予加大吸氧、霧化拍背吸痰等，行纖維支氣管鏡(簡稱纖支鏡)提示氣管支氣管內(nèi)膜炎，黏膜糜爛、壞死，分泌物阻塞，考慮真菌感染可能性大。

給予大扶康抗真菌治療。第6天血漿-β-D葡聚糖(G試驗)陽性，加用伏立康唑聯(lián)合抗真菌感染。因患兒無需呼吸支持，轉回內(nèi)分泌病房繼續(xù)治療，仍持續(xù)高熱，體溫38-40℃，但一般狀況可，免疫球蛋白等均正常。第11天復查胸部CT示病變進行性加重(圖3)，再次行纖支鏡檢查并予刷取支氣管內(nèi)膜白苔送檢，病理可見孢子及寬大少隔菌絲，分枝呈直角(圖4，5)。PAS(+)，六胺銀(+)。

提示毛霉菌感染及混合曲霉菌感染。予兩性霉素B脂質體聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療，1周后停用卡泊芬凈，繼續(xù)用兩性霉素B脂質體治療，依肺部病變轉歸考慮停用問題。同時胰島素劑量由1 U·kg^-1·d^-1增加至每日2 U·kg^-1·d^-1，血糖仍波動于13-19 mmoL／L?？拐婢委熎陂g，體溫不降，雖經(jīng)纖支鏡局部灌洗3次，因支氣管內(nèi)分泌物堵塞嚴重，壞死物質不能有效清理，故轉成人醫(yī)院行纖支鏡毛刷清理呼吸道。轉入外院未及做纖支鏡檢查，患兒突然大咯血，經(jīng)搶救無效死亡。

討     論

兒童糖尿病酮癥酸中毒為內(nèi)分泌常見病，但合并毛霉病少見。此例為我院70年來2000例1型糖尿病中的首例患者。毛霉菌為腐物寄生性真菌，為接合菌亞綱毛霉菌目。最常見的毛霉病是根霉菌屬、橫梗霉屬和毛霉菌屬的感染。1885年Paultaufi首次報道毛霉病，隨后被Marchevsky等證實。

1. 糖尿病合并毛霉病的流行病學：毛霉病最常見于控制不良的成人2型糖尿病患者。Roden等在對1885年至2004年的文獻回顧中，929例毛霉病患者中36％(n=337)是糖尿病患者，大多數(shù)為2型糖尿病，1型糖尿病僅為1／5。與糖尿病相關的毛霉病發(fā)生率隨地域而不同。在印度，2000年至2004年178例毛霉病患者中，控制不良的糖尿病患者占74％(n =131)。其中43％為初次診斷2型糖尿病，1型糖尿病僅6％。法國的2005年至2007年的101例毛霉病患者中，32％是糖尿病患者。

最近歐洲和亞洲的一項研究發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關的毛霉病發(fā)病率僅為17％(7／41)，低于其他報道。兒科1型糖尿病合并毛霉菌較少見，一項157例糖尿病合并毛霉病病例回顧分析中，兒童1型糖尿病僅占13％，其中10％為DKA-J。在歐盟真菌醫(yī)學工作組(the European Confederation of Medical Mycology ECMM)橫斷面隊列研究中，230例毛霉病病例中僅1例為年齡<14歲的1型糖尿病。

本例為我國兒童青少年1型糖尿病合并肺毛霉病的首次報道。肺型毛霉病發(fā)病率為24％，文獻報道死亡率高達40％-76％。Roden等對糖尿病合并毛霉病337例的回顧分析顯示16％有肺部病變。臨床癥狀多為非特異的，包括發(fā)熱、呼吸困難、胸痛、咯血等。糖尿病人肺部病變更容易侵犯支氣管內(nèi)膜。胸片和高分辨CT顯示實變、結節(jié)、團塊、空洞以及較少見的月暈征。肺血管栓塞的患者可以看見楔形梗死。

2．糖尿病合并毛霉菌感染的病理生理機制：在兒科。毛霉病感染的常見原因是孢子從呼吸道吸，而不是皮膚侵入或消化道攝取。健康人的正常免疫系統(tǒng)可以有效抵抗毛霉菌，抑制孢子發(fā)芽和菌絲生長。巨噬細胞在補體旁路的幫助下吞噬孢子使其不能發(fā)芽。有證據(jù)表明，在高血糖和酸中毒環(huán)境中，由于氧化應激或其他原因，巨噬細胞的吞噬作用和多形核白細胞的趨化作用減弱，巨噬細胞不能吞噬孢子。

體外實驗也表明，糖尿病小鼠的支氣管肺泡吞噬細胞抑制孢子發(fā)芽的作用減弱。而孢子一旦進入體內(nèi)，就腫脹、發(fā)芽、菌絲生長。酸性環(huán)境pH(6．88-7．30)尤適于毛霉菌的生長。毛霉菌對血管侵蝕性很強。浸潤、血栓形成和壞死是毛霉病特征性改變。當肺實質受到毛霉菌侵蝕后可在局部形成空洞并產(chǎn)生咯血癥狀，當大血管受侵蝕后可能發(fā)生危及生命的大咯血死亡。

3．目前毛霉病診斷治療趨勢：組織病理學活檢是診斷毛霉病的金指標。毛霉菌的形態(tài)學特征為：菌絲粗(直徑5-15 mm)，很少有分隔并且分枝常呈90。直角。纖維支氣管鏡有助于獲得深部的標本，肺泡灌洗液培養(yǎng)也有助于診斷。但痰或支氣管灌洗液陽性率低。如果肺泡灌洗液結果陰性，必要時可行CT引導下的組織活檢。

本患兒經(jīng)纖支鏡取支氣管內(nèi)膜活檢病理確診。兩|蠕素B脫氧膽酸鹽(0．5-1．5 mg·kg-1·d-1)是經(jīng)典的治療，但由于其腎毒性，目前一線治療是兩性霉素B脂質體(5-15 mg·kg-1·d-1)。泊沙康唑是惟一的口服抗真菌藥，7～10 d后藥效穩(wěn)定，但需要長療程并且需要監(jiān)測血濃度。一些動物研究表明，對于毛霉菌目中的根霉菌屬可用兩性霉素B脂質體聯(lián)合棘球白素效果較好。γ干擾素或粒細胞集落刺激因子可以作為輔助治療。

肺毛霉病高壓氧治療可增加壞死肺組織的氧合再生，有利于肺部病變恢復，以上治療探索都缺乏大樣本臨床實踐證實。目前國際上推薦糖尿病合并肺毛霉病治療方案為"四早"：早期診斷、早期應用兩性霉素B脂質體、盡早外科手術清創(chuàng)并切除受累的肺葉、盡早治療原發(fā)病。由于血栓形成以及組織壞死導致抗真菌藥物在病變部位的通透性降低，切除病變肺組織是最主要的治療。文獻報道單獨用抗真菌藥死亡率68％，而聯(lián)合外科清創(chuàng)術，死亡率降到11％。

因此，除非有禁忌證，對于肺毛霉病應積極推行外科清創(chuàng)術與兩性霉素B脂質體的及早聯(lián)合應用，以及積極治療原發(fā)病。藥物療程個體化，直至影像學接近正常、培養(yǎng)陰性、免疫功能恢復才停藥。結合本例，患兒為新發(fā)1型糖尿病酮癥酸中毒，入院22 h酮癥糾正。從入院之初影像學顯示僅雙肺紋理粗多，僅4 d雙側肺部就出現(xiàn)多發(fā)結節(jié)，說明合并肺毛霉病后，肺部病變進展快、病情兇險。

急性期的高血糖狀態(tài)利于毛霉菌的快速生長，后續(xù)的持續(xù)酸中毒狀態(tài)和毛霉菌感染導致的應激反應，造成了二者的惡性循環(huán)，從入院到轉外院后大咯血死亡，共51 d。如能在更早考慮到肺毛霉病并予兩性霉素B脂質體，以及更積極考慮手術的必要性，可能會改善患兒的預后。