毛霉病的診治策略

夏至2半夏 2023-10-27 發(fā)布于福建

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作者：趙景全，牟向東

單位：北京清華長庚醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

一、毛霉病的疾病負擔

隨著老齡化社會的來臨，以及器官移植、血液病疾病患者及免疫缺陷宿主的不斷增多，毛霉病在臨床上越來越常見。毛霉屬真菌是繼曲霉之后在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、造血干細胞移植和實體器官移植患者中第二常見的病原體[1]。該病發(fā)病率很低，患者大多合并糖尿病酸中毒、大面積燒傷、器官移植、血液系統(tǒng)疾病等。但毛霉病近年發(fā)生的比例逐年增加。國外一項薈萃分析納入600篇文章共851例患者的數(shù)據(jù)，其中歐洲人群占34%，亞洲人群占31%。從我們國家的相關數(shù)據(jù)中也可以發(fā)現(xiàn)，毛霉病的發(fā)病人數(shù)隨著時間的推移顯著增長[2]。

多種因素可導致毛霉病發(fā)展，例如中性粒細胞減少癥、廣譜抗生素的使用、糖尿病、器官移植、腎功能不全、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等（圖1）[3]。毛霉菌主要感染免疫功能低下的嚴重基礎疾病患者，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實體器官或造血干細胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮癥酸中毒等[4]。其易感因素或潛在疾病包括糖尿病伴或不伴酮癥酸中毒、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、其他惡性腫瘤、器官移植、中性粒細胞減少癥、長期糖皮質激素的使用、創(chuàng)傷、鐵超負荷、非法靜脈吸毒、新生兒早產(chǎn)和營養(yǎng)不良等[4]。不同地域毛霉病的潛在原因不同，例如在歐洲為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在印度、伊朗、中東、北非和墨西哥則為糖尿病[3]。

圖1 毛霉病的危險因素

毛霉病在免疫力低下人群中的發(fā)病機制比較復雜。主流觀點認為，人體吸入毛霉孢子并在體內(nèi)傳播，毛霉孢子的釋放刺激細胞內(nèi)趨化因子的產(chǎn)生，在糖尿病患者中，酮癥酸中毒和高血糖會減少趨化因子，損害中性粒細胞。毛霉孢子在免疫宿主體內(nèi)迅速傳播，毛霉目特應性T細胞觸發(fā)細胞因子風暴，破壞細胞，引起嚴重感染（圖2）[3]。

圖2 毛霉病發(fā)病機制

毛霉病的死亡率高，治療成本也高，藥物治療費用占比達到60%。由于藥物的副作用較大，很多患者的耐受性欠佳，最終也導致臨床治療結局不盡如人意。不同毛霉病的病死率不同，鼻-眶-腦毛霉病病死率最高，占68.5%；肺毛霉病病死率可達41.6%；肺部侵襲性毛霉病如果不積極治療，病死率近乎100%。毛霉病的治療成本高，其中抗真菌治療的藥物費用占住院總費用超60%。

國內(nèi)外文獻均顯示，COVID-19患者更易患毛霉病。毛霉病已成為COVID-19相關的一種致命并發(fā)癥[3]。并發(fā)毛霉病的COVID-19患者大都合并糖尿病，并因嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染而服用類固醇，因此更易罹患毛霉病。極高的死亡率、手術的負面影響和缺乏治療選擇使得制定早期診斷和預防策略至關重要[5]。

二、毛霉病的診斷策略

1. 毛霉病的臨床表現(xiàn)

毛霉病的臨床表現(xiàn)具有高度變異性，可發(fā)生于人體多個部位。毛霉病的感染特征是快速進展和血管侵襲，導致廣泛的組織壞死以及鄰近器官和血管的侵襲，這也是毛霉病的特征。由于毛霉具有嗜鐵性，其對血管的侵襲非常明顯，在血管內(nèi)有大量菌絲繁殖，導致動脈栓塞，進一步造成組織壞死和空洞形成，并且容易出現(xiàn)大咯血。肺毛霉病往往進展比較快，留給臨床醫(yī)生診斷的時間比較短。

（1）鼻-眶-腦毛霉?。哼@種形式的毛霉病有時可能與手術干預有關，因此通過直接接種發(fā)生。典型綜合征有海綿竇綜合征、急性眶尖綜合征、眼外肌功能障礙等。

（2）胃腸道毛霉?。焊腥咎卣鳛榭焖龠M展伴胃腸道穿孔風險。在免疫功能正?；颊咧?，已描述播散累及肝、腸、腹壁、腎和肺。由于缺乏臨床懷疑，胃腸道毛霉病的診斷常被延誤或死后確立。在兒童中，尤其是早產(chǎn)新生兒，廣譜抗生素、配方奶喂養(yǎng)和腹部腫塊的合并存在，特別是在有休克和代謝性酸中毒的情況下，可能提示毛霉病。在有毛霉病潛在風險因素的成人中，腹脹和發(fā)熱伴胃腸道出血可能提示毛霉病。

（3）皮膚和軟組織毛霉?。焊腥究蛇M展為影響肌肉或骨骼的深層組織。皮膚毛霉病也可發(fā)生于免疫功能低下的患者，早期識別和治療可防止播散。慢性皮膚毛霉病也有描述。

（4）腎和腹部毛霉?。涸?例病例中，秀麗隱桿線蟲凋亡被確定為孤立性腎毛霉病的病因。免疫功能低下宿主腎臟感染的機制可能來自感染的血管導管的血行播散。

（5）骨和關節(jié)毛霉?。猴B外骨和關節(jié)毛霉病最常通過直接接種于免疫功能正常的宿主發(fā)生，尤其是既往遭受創(chuàng)傷/事故或既往手術的患者，隨后發(fā)生血行播散。在鼻-眶-腦毛霉病過程中也可能發(fā)生顱骨感染。

總體而言，鼻竇炎、肺部和皮膚疾病是毛霉病最常見的臨床表現(xiàn)。免疫缺陷的性質與感染部位有密切關系。

2. 肺毛霉病的診斷與監(jiān)測技術—影像學

相關文獻報道了肺毛霉病的影像學征象[6]，從下圖可以看到：【A】肺毛霉病患者胸部CT上的暈輪征，結節(jié)浸潤周圍的磨玻璃影環(huán)，代表缺血區(qū)域，也是侵襲性肺曲霉病的典型特征（箭頭）。【D&B】CT上的反暈征，磨玻璃樣不透明區(qū)域，周圍有實變環(huán)（箭頭）。【E】MRI上還可見低密度征，T1加權，肺實變或結節(jié)中的中心低密度，對應于血管阻塞引起的壞死中心區(qū)，伴有繼發(fā)性肺梗死和隔離。【C】CT血管造影上的血管閉塞征，定義為局灶性病變邊緣的血管中斷，未描繪病變內(nèi)部或病變周圍的血管（箭頭）。【G】CT上典型的快速進展性肺毛霉病與臨床惡化有關。在疾病快速進展過程中，反暈征的范圍越來越大。

對于肺毛霉病，首選的初步診斷方法是肺部CT掃描。由于肺毛霉病進展非常快，并且侵襲性非常強，也會造成血管閉塞，所以在診斷過程中，強烈建議每周進行一次CT掃描，尤其是病情不穩(wěn)定的患者；如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咯血，需要增加增強CT掃描的密度來進一步判斷患者的病情變化。表1總結了不同毛霉病人群影像學檢查方法。

表1 不同毛霉病人群影像學檢查方法推薦

3. 毛霉病的診斷及鑒別技術

對于毛霉病，我們需要掌握其診斷方法及鑒別診斷技術。表2所列即為毛霉病相關診斷與鑒別技術及其使用建議。在毛霉病的診斷方面，組織病理學至關重要。指南強烈建議，在有此類檢測技術的中心，通過培養(yǎng)或應用分子或原位鑒定技術確診組織中的毛霉病。此外，NGS技術也能為診斷提供強大助力。由于標本的生長周期較長，臨床標本有時難以獲取活性成分，很多時候取得的標本可能都是壞死物，所以培養(yǎng)和顯微鏡檢查存在一定的難度。基于分子生物學的直接檢測方法目前進展非?？欤谛迈r組織標本或石蠟組織標本進行mNGS檢測，都取得了不錯的效果。

表2 毛霉病相關診斷與鑒別技術

圖3所示為我中心曾經(jīng)收治的一例毛霉病患者，右上葉前段內(nèi)可見大量的膿性壞死物，吸引壞死物后，在超聲小探頭下可見周圍大量的壞死物填充，右下葉基底段壞死物冷凍取出后可見表面有黑色的壞死血管，其容易導致咯血。取出的膿栓病理結果顯示（圖4）：壞死物切片病理查見及大量真菌菌絲，粗細不均，直徑7～25 μm，分支呈直角形，寬大無分隔或很少分隔，壁薄，PAS染色(+)，病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見大量菌絲，但極少見到肉芽腫，是本病的特征性改變。壞死血管中（右）可見大量的菌絲形成，導致血管栓塞，遠端組織壞死。因此操作過程中一定要謹慎，如果操作不當，容易增加大出血風險。該患者石蠟標本mNGS檢測出微小根毛霉序列（序列數(shù)7，相對豐度1.7%），有助于進一步確診感染病原。

圖3 我中心收治毛霉病患者氣管鏡檢查

圖4 患者膿栓病理圖片

4. 肺毛霉病

肺毛霉病是一種起病急、進展快、病死率高、較罕見的嚴重肺部真菌感染，該病可侵襲肺組織、支氣管、肺血管等，可導致支氣管阻塞和大咯血等并發(fā)癥。由于此病相對少見，臨床醫(yī)師對其認識不足，容易出現(xiàn)誤診或漏診，并且治療極為困難，患者病死率很高，預后較差。

肺毛霉病的臨床表現(xiàn)不具備特異性，可有咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、咯血等癥狀。當毛霉侵及肺實質時，可形成空洞并發(fā)生咯血，累及大血管時可引發(fā)致死性大咯血。

從影像學表現(xiàn)來看，毛霉侵犯氣道，導致周圍出現(xiàn)了滲出、實變、結節(jié)，以及階段性肺出血梗死，壞死物排出后導致厚壁空洞形成。由于肺毛霉病存在氣道侵犯及血管浸潤，所以多呈現(xiàn)多形態(tài)、多肺段、多變化的特點，特異性差。有學者總結了肺毛霉病的影像學表現(xiàn)，包括：①管壁黏膜水腫增厚；②氣管周圍滲出實變；③小葉中心性結節(jié)；④局限性肺不張（分泌物、菌絲等堵塞管腔繼發(fā)狹窄）；⑤磨玻璃影、暈征、反暈征（嗜血管性、壞死性血管炎、微血栓或菌栓）；⑥非特異性縱隔淋巴結增大；⑦胸腔積液[8]。

5. 毛霉病診斷的新興技術

目前也有一些新興技術，例如基質輔助激光解吸飛行時間質譜（MALDI-TOF）技術【鑒定種屬特異性真菌肽，在30 min內(nèi)快速鑒定真菌分離株或直接臨床標本】、T2磁共振（T2MR）技術【該技術已用于病原假絲酵母菌的檢測，早期（可檢測到低水平的真菌細胞）、快速檢測引起毛霉病的病原體】、生物傳感器技術【對于毛霉病的快速和早期檢測具有重要意義，并且還有助于監(jiān)測基于特定標記分析物的治療反應】，盡管這些新興技術已在臨床中應用，但目前仍缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)，期待它們未來能為毛霉病的診斷提供更多思路。

三、毛霉病的治療策略

1. 毛霉病的治療原則

毛霉病的臨床轉歸及預后主要取決于4個因素[6]：①早期診斷：在診斷5天內(nèi)盡早啟動多烯類藥物抗真菌治療可顯著提高患者的生存率；②適當?shù)耐饪铺幚恚盒〉木窒扌圆≡钤谶M展播散前進行外科切除；③潛在病因與危險因素的逆轉：對糖尿病酮癥酸中毒患者，應糾正高血糖和酸中毒；④抗真菌藥物治療：中斷去鐵敏或免疫抑制治療，強烈推薦糖皮質激素。

2. 毛霉病的治療手段

毛霉病治療通常分為抗真菌治療、手術治療及其他治療方法（鐵離子螯合劑去鐵酮和去鐵斯若、高壓氧治療、IFN-γ和GM-CSF治療）。針對毛霉病的治療藥物目前較少。首選兩性霉素B以及兩性霉素B相關劑型（脂質體或膽固醇硫酸鹽復合物。其次選擇泊沙康唑、艾沙康唑等唑類藥物。外科手術清創(chuàng)聯(lián)合有效的抗真菌藥物是主要的治療策略。

在疑似或確診毛霉病后，應按照急癥迅速采取治療措施，如果病變比較局限，也應盡早請外科介入，也有利于控制病情。

（1）外科手術治療：手術治療對局部控制毛霉病很重要。除了全身抗真菌治療外，指導小組強烈支持盡早對毛霉病進行完全的外科治療，并且早期手術治療優(yōu)于后期手術干預。手術方式包括肺葉切除術、單側肺切除或楔形切除術。在毛霉病治療過程中，應及時外科清創(chuàng)去除感染和壞死組織。對于鼻-眶-腦毛霉病患者，早期外科清除鼻竇及眼窩內(nèi)的感染組織?？捎行ьA防眼球的擴散感染，避免眼球摘除。而對于肺毛霉病患者，與單用抗真菌藥物相比，外科處理聯(lián)合抗真菌治療可以極大地改善患者的臨床預后。

（2）系統(tǒng)性抗真菌治療：2019年歐洲醫(yī)學真菌學聯(lián)合會（ECMM）全球指南[6]建議，在所有器官受累模式中，強烈支持兩性霉素B脂質體5～10 mg/（kg·d）的一線治療。如果發(fā)生顯著腎毒性，可根據(jù)需要降低劑量，但推薦劑量低于5 mg/（kg·d），且僅為臨界劑量。對于未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，建議使用中等強度的兩性霉素B脂質復合物5 mg/（kg·d）。當有替代藥物可用時，不鼓勵使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽。對于毛霉病的一線治療，建議使用中等強度的艾沙康唑。該組少量支持使用泊沙康唑口服混懸劑，中度支持使用泊沙康唑緩釋片和輸注作為一線治療。艾沙康唑可以作為聯(lián)合治療的藥物，但由于聯(lián)合治療療效增加的同時，安全性受到更大的挑戰(zhàn)，而且經(jīng)濟性也較差，目前聯(lián)合治療的證據(jù)并不充足。但如果患者兩性霉素B不耐受，艾沙康唑和泊沙康唑也是后續(xù)治療的重要選擇。另外，兩性霉素B目前沒有口服制劑，艾沙康唑和泊沙康唑的口服劑型也是序貫治療的選擇方案。

一項前瞻性研究評價兩性霉素B脂質制劑的治療效果。該研究納入確診或很可能患有毛霉病的患者40例。患者計劃接受10 mg/（kg·d）兩性霉素B脂質體單藥治療1個月，適當時進行手術。主要結局是第4周或治療結束時（如果在第4周前）的緩解率。在第4周，大多數(shù)患者的主要基礎疾病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤（53%），71%的患者接受了治療性手術，總死亡率為21%。第24周，總死亡率為53%。用藥時間越長，患者緩解越明顯。研究最終得出結論：毛霉病的高劑量兩性霉素B脂質體聯(lián)合手術治療的耐受性良好[9]。另一項前瞻性多中心研究納入60例接合菌病患者，分析兩性霉素B脂質體的療效。其中51例患者接受了抗真菌治療，其中30例還進行了手術清創(chuàng)。44例患者接受兩性霉素B脂質體治療。結果顯示：使用兩性霉素B脂質體治療的患者預后更好，死亡率顯著降低。該研究結論為：使用兩性霉素B脂質體和手術治療，有可能改善了接合菌病患者的預后[10]。對于未累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛霉病，兩性霉素B脂質體5 mg/（kg·d）治療能夠提高患者的生存率。一項前瞻性多中心研究納入230例毛霉病患者，比較不同治療方案的臨床效果。最終結論：在可行的情況下，給予兩性霉素B和手術可顯著提高生存率[11]?；谏鲜?span>循證醫(yī)學證據(jù)，兩性霉素B以及兩性霉素B脂質體復合物也被納入一線治療推薦。

相較于傳統(tǒng)兩性霉素B方案，兩性霉素B脂質體的不良事件顯著更少，安全性更高。由于兩性霉素B的腎毒性限制了劑量的爬坡，同樣也限制了它的臨床療效。因此，傳統(tǒng)兩性霉素B的臨床應用也受到了很大限制。而兩性霉素B脂質體及其脂質復合物的出現(xiàn)，使不良事件顯著減少，患者的臨床獲益進一步提升，而且劑量也更趨近于達標劑量。因此，在臨床中，兩性霉素B脂質體逐漸取代了傳統(tǒng)兩性霉素B。

對于抗感染治療，我們往往尋求不同作用機制的藥物適當?shù)穆?lián)合，能夠取得更好的效果。但2019年ECMM全球指南也提出，目前尚無確切數(shù)據(jù)指導兩性霉素B脂質體與卡泊芬凈的抗真菌聯(lián)合治療的使用；有限的數(shù)據(jù)支持多烯和唑類藥物或多烯加棘白菌素類的組合。由于缺乏增加的毒性和可能但未證實的獲益，可合理給予聯(lián)合治療。然而，數(shù)據(jù)太有限，無法支持這一建議。

3. 肺毛霉病的治療

（1）兩性霉素B脂質體：優(yōu)先推薦（A-IIu/A-III），有效劑量為1～10 mg/（kg·d）。臨床中我們多應用5 mg/（kg·d）的中位治療劑量。該藥可在肺部有效富集，穿透血-腦脊液屏障，治療呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染更具優(yōu)勢。其在腎臟低分布，顯著改善腎毒性、低鉀血癥等不良反應。

（2）艾沙康唑/泊沙康唑：中度推薦一線治療（B-IIu）；中度推薦泊沙康唑緩釋片和靜脈劑型一線治療（B-II）；泊沙康唑口服混懸液證據(jù)尚不足（C-IIu）。

對于COVID-19繼發(fā)毛霉病患者的治療，兩性霉素B是92%的患者給予最多的處方治療[12]。COVID-19繼發(fā)毛霉病的管理建議如下[13]：①尋找毛霉病的警示體征和癥狀；②COVID-19患者發(fā)生鼻阻塞或鼻竇炎時的疑似毛霉病；③COVID-19和糖尿病患者注意血糖監(jiān)測和激素治療；④在接受長期激素治療的COVID-19后患者中逐漸減少激素劑量；⑤盡早進行適當?shù)臋z查（KOH染色和顯微鏡檢查、培養(yǎng)、MALDITOF），以檢測真菌感染；⑥在適當時間開始毛霉病治療，不得延遲治療。

（3）局部治療：霧化藥物可以直接進入氣道作用于靶器官，局部藥物濃度更高，理論上是可行性的治療方法?！?span>霧化吸入療法合理用藥專家共識（2019版）》也推薦兩性霉素B作為霧化治療[14]。

霧化吸入注射用兩性霉素B的配制：取25 mg注射用兩性霉素B（1支）用10 ml滅菌注射用水溶解配制，吸取2～4 ml（5～10 mg），氧氣霧化吸入，每日2次。臨床觀察發(fā)現(xiàn)霧化吸入能夠提升治療效果，但霧化吸入兩性霉素B制劑時要警惕其可能誘發(fā)氣道高反應，導致氣道痙攣。所以在霧化吸入兩性霉素B之前，可以先吸入支氣管擴張劑，以降低后續(xù)出現(xiàn)氣道痙攣的風險。對于全身用藥不耐受的患者，霧化吸入治療提供了有利的補充，在聯(lián)合用藥方面也獲得了更好的治療效果。

（4）綜合治療：①系統(tǒng)性用藥：首選兩性霉素B，兩性霉素B脂質體±泊沙康唑。②局部用藥：兩性霉素B霧化吸入，兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡局部灌注治療。③介入治療：支氣管鏡下清除病灶，術前完善血管造影檢查，必要時聯(lián)合血管介入規(guī)避風險。④外科手術：藥物治療效果欠佳時，考慮外科手術治療，但外科手術主要適用于局限性病灶，對于播散性，外科手術并沒有明顯的臨床獲益。所以，肺毛霉病的綜合診療仍是多種治療手段的合理組合，目的是取得最佳的治療效果。

我中心通過導航支氣管鏡局部灌注方法治療毛霉病，也取得了較好的臨床治療效果[15]?；颊咧委熀笥曳尾∽兘跬耆?，即使沒有外科手術，患者右肺病變也得到了極大的改善，并且后續(xù)在長達3年的隨訪中，患者影像學也達到了完全治愈，未再出現(xiàn)了毛霉病復發(fā)。該患者經(jīng)歷了系統(tǒng)性治療聯(lián)合局部氣管鏡下灌注藥物治療以及霧化吸入兩性霉素B后，達到了完全治愈的目標（圖5）。

圖5 我中心收治毛霉病患者的檢查圖示

注：①胸部CT顯示右肺上葉條索狀實變影及肺膨脹不全，支氣管阻塞；②胸部CT顯示肺下葉內(nèi)基底段可見斑片狀肺內(nèi)滲出實變；③顯示右肺上葉前段支氣管分支（3a段）膿栓完全阻塞管腔；④應用活檢鉗取出膠狀膿栓；⑤右肺上葉前段支氣管分支恢復通暢；⑥顯示右下葉內(nèi)基底段（7段）膿栓完全阻塞管腔；⑦應用冷凍取出樹枝狀支氣管管型；⑧右下葉內(nèi)基底段恢復通暢；⑨組織病理顯示炎性滲出背景中見大量真菌菌絲（紅色箭頭)，毛霉菌絲粗細不均，直徑7~25 μm，分支呈直角形，寬大無分隔或很少分隔，壁薄，PAS染色（+），六胺銀，高倍放大；⑩組織病理顯示要標出來血管內(nèi)大量毛霉菌絲（紅色箭頭）六胺銀，高倍放大；?入院時胸部正位片；?治療后復查胸片顯示肺部病變較前明顯吸收好轉。

4. 毛霉病的系統(tǒng)性抗真菌治療持續(xù)時間

2019年ECMM全球指南強烈推薦支持治療，直至免疫抑制永久逆轉和影像學完全緩解，由于瘢痕和術后變化可能難以確定。治療持續(xù)時間需個性化決定。對靜脈治療有適度的支持，直至達到疾病穩(wěn)定。

四、小結

肺毛霉病是血管侵襲性真菌感染，易引起血栓、菌栓形成及壞死性改變，臨床上可導致大咯血，病情兇險。該病預后與基礎病相關，惡性血液系統(tǒng)疾病、粒細胞缺乏的患者肺毛霉病進展快、預后差，在積極治療下，病死率仍高達75%。而單純合并糖尿病的患者，往往癥狀相對輕、病死率低于12%。肺毛霉病的診斷仍存在一定困難，組織病理是診斷金標準。mNGS及其他新的技術為診斷提供了有利幫助。目前靜脈應用兩性霉素B脂質制劑是初始治療的首選藥物。泊沙康唑或艾沙康唑可用作對兩性霉素B有反應患者的降階梯治療或聯(lián)合治療，或用于兩性霉素B無反應或不能耐受的患者。在影像學完全改善前及宿主免疫完全重建前，艾沙康唑或泊沙康唑也可作為維持期治療藥物。系統(tǒng)治療基礎上聯(lián)合多途徑用藥值得期待。

參考文獻

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