甲亢性肝損害

    甲狀腺功能亢進(jìn)癥( 簡稱甲亢) 是內(nèi)分泌系統(tǒng)的多發(fā)病、常見病, 可累及全身多個(gè)器官, 以心血管及神經(jīng)系統(tǒng)多見, 但亦可累及肝臟, 引起肝腫大、肝功能異常, 甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等, 統(tǒng)稱為甲亢性肝損害。其發(fā)生率國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一, 有人認(rèn)為少數(shù)甲亢可有輕度肝腫大, 也有人認(rèn)為45% ~ 90% 無嚴(yán)重心肌損害的甲亢患者常并發(fā)顯著的肝臟損害。

一、 病因及發(fā)病機(jī)制

    多數(shù)學(xué)者認(rèn)為甲亢性肝損害可能與下列因素有關(guān)。

1、甲狀腺激素毒性作用   甲狀腺激素主要在肝臟代謝,生理狀態(tài)下, 它直接( 或間接) 與肝細(xì)胞內(nèi)的受體相結(jié)合, 不造成肝臟損害, 但過量時(shí)則致肝臟損害。很早就有人發(fā)現(xiàn),在甲亢合并黃疸病例中, 膽紅素?zé)o論是從血漿轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞還是在肝細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合均存在先天或后天性缺陷, 這一缺陷因甲亢的存在而在臨床上顯露出來。病理上可見輕度到中度肝細(xì)胞淤膽, 肝小葉嗜酸細(xì)胞浸潤和Kuffer 細(xì)胞增生, 并認(rèn)為這一改變與甲狀腺激素水平升高有關(guān)。

2、肝臟相對缺氧及肝營養(yǎng)不良   甲亢時(shí)機(jī)體代謝增高,內(nèi)臟和組織耗氧量明顯增加, 但肝臟血流并不增加, 使肝臟相對缺氧; 同時(shí)旺盛的新陳代謝使糖原、蛋白質(zhì)、脂肪的合成減少而分解代謝亢進(jìn)引起肝糖原、必需氨基酸及維生素消耗過多, 使肝臟相對營養(yǎng)不良, 二者可導(dǎo)致: 1 肝細(xì)胞脂肪變性, 表現(xiàn)為肝臟腫大; 2 隨缺氧和營養(yǎng)不良進(jìn)一步加重, 出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死, 以肝小葉中央?yún)^(qū)為著, 表現(xiàn)為肝功能異常, 如血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等; 3 肝細(xì)胞的不斷壞死及再生導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化。

3、心力衰竭及感染、休克   心力衰竭在甲亢性心臟病中較常見, 可以引起肝靜脈淤血, 甚至肝小葉中央壞死, 導(dǎo)致肝臟損害, 甚至肝硬化。并發(fā)感染、休克時(shí)可加重肝損害。

4、甲亢還不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力, 從而影響機(jī)體代謝。Videla LA 等認(rèn)為甲亢可導(dǎo)致Kuffer 細(xì)胞增生, 血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 增加, 肝內(nèi)還原型谷胱甘肽( GSH) 耗竭, 并顯著促進(jìn)硫代巴比妥酸反應(yīng)物( TBARS) 形成, 因而TBARS/ GSH 比值增加( 標(biāo)志肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度) , 并使肝內(nèi)酵母多糖介導(dǎo)的化學(xué)熒光增強(qiáng)。其機(jī)制可能是由于Kuffer 細(xì)胞增生, 多形核白細(xì)胞浸潤, 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞活性氧化產(chǎn)物增加, 從而使巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)活動(dòng)加強(qiáng)所致。

5、甲亢性肝損害時(shí), 特別是肝細(xì)胞的脂肪變性, 使肝臟合成TBG 減少, 導(dǎo)致游離型甲狀腺素增加, 其生物活性增強(qiáng), 加重肝損害。

6、甲亢時(shí), 動(dòng)脈血流量增加、流速加快, 肝動(dòng)脈末梢枝與門脈枝的壓力調(diào)節(jié)機(jī)制被破壞, 肝內(nèi)正常壓力不易維持, 周圍血竇充血擴(kuò)張, 繼而出血壓迫肝細(xì)胞, 造成肝萎縮。

7、甲亢是一種自身免疫病, 存在針對自身組織抗原的抗體, 可同時(shí)伴有其它自身免疫性疾病, 如重癥肌無力、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、惡性貧血、萎縮性胃炎等, 當(dāng)合并原發(fā)性膽汁性肝硬化( PBC)時(shí), 表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性炎癥, 持續(xù)性膽汁淤積, 最終為再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化。

二、病理改變

    癥狀輕者多無改變, 肝臟電鏡檢查, 未見有淤膽及膽汁分泌的異常, 但可見線粒體增大, 光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及糖原減少。癥狀較重者, 光鏡下可見肝細(xì)胞的脂肪變性, 肝小葉中央壞死, 膽汁淤積。合并PBC 則可綜合表現(xiàn)為: 肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿炎癥, 膽小管管腔、管壁周圍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及成纖維細(xì)胞浸潤; 小膽管不典型增生甚或消失, 毛細(xì)膽管擴(kuò)張, 小葉周邊淤膽; 肝細(xì)胞腫脹、羽毛樣變性及壞死, 假小葉形成等。

三、臨床特點(diǎn)

甲亢性肝損害大多無明顯的特征表現(xiàn), 與甲亢性心臟病、肌病、眼病有很大差別, 在甲亢控制后的短期內(nèi)肝功能即能恢復(fù); 即使合并PBC, 經(jīng)抗甲亢治療后, 肝功能也有不同程度的好轉(zhuǎn)。甲亢性肝損害臨床癥狀較輕微, 多表現(xiàn)為輕度的消化障礙, 如厭油、納差、腹瀉、乏力、肝區(qū)不適或隱痛、肝腫大, 查體發(fā)現(xiàn)肝區(qū)壓痛或叩擊痛; 也可以無肝損害癥狀, 只表現(xiàn)為甲亢癥狀。嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸, 如瘙癢, 尿黃, 球結(jié)膜、全身皮膚黃染, 肝脾腫大, 肝功明顯異常, 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 明顯升高等。很多學(xué)者認(rèn)為甲亢性肝損害與患者年齡、病程及病情關(guān)系密切, 即甲亢性肝損害多見于甲亢病程長、年齡大而病情較重又長期未得到合理治療的病例。侯莉等發(fā)現(xiàn)患者病情嚴(yán)重程度( 以輕中重表示)與其對應(yīng)的肝功損害程度( 以ALT 表示) 呈正相關(guān), 其中以重度甲亢患者肝損害最為嚴(yán)重。因此對年齡較大、病程較長、病情較重的甲亢患者應(yīng)重視肝臟功能檢查, 必要時(shí)應(yīng)予積極護(hù)肝治療。但杜映紅認(rèn)為肝損害的程度與甲亢的程度、病程無明顯關(guān)系。以ALT 與總T3及甲亢的病程( 分為≤6 個(gè)月及＞6 個(gè)月兩組) 作相關(guān)關(guān)系分析, 其相關(guān)系數(shù)分別為01181370、01076917、01 010536, 均無顯著性差異( P >0.05)。當(dāng)合并有PBC 時(shí), 肝損害與甲亢的程度、病程及患者的年齡亦無明顯關(guān)系。

四、診斷及鑒別診斷

1、診斷    具備以下四項(xiàng)者甲亢性肝損害診斷成立：

( 1) 根據(jù)典型的臨床癥狀、體征及甲狀腺功能檢查以明確甲亢診斷。( 2) 肝功能檢查具備下列一項(xiàng)或以上者：1 ALT 及AST 升高; 2 AKP 升高; 3 γ- GT 升高; 4 TB 或( 和) DB 升高; 5 總蛋白或( 和) 白蛋白下降; 6 肝腫大; 7 黃疸。( 3) 除

外其它原因所致肝功能損害及肝腫大。( 4) 甲亢控制后, 肝功能及肝腫大恢復(fù)正常。

2、鑒別診斷   甲亢性肝損害需與甲亢合并病毒性肝炎及甲亢合并藥物性肝損害相鑒別, 盡管同樣表現(xiàn)為肝功能損害, 但各有特點(diǎn)。

（1）甲亢伴肝炎與甲亢所致肝損害區(qū)別   

1 病史: 前者可出現(xiàn)在甲亢病程的任何時(shí)期, 多有較明顯的流行病史( 如有與肝炎病人密切接觸史等) , 與甲亢輕重程度無關(guān), 后者多見長期未經(jīng)正規(guī)抗甲狀腺藥物治療或多為病情嚴(yán)重的患者;

2 癥狀: 前者除有甲亢表現(xiàn)外, 消化系統(tǒng)( 食欲不振, 厭油膩食物等) 癥狀明顯,  而后者即使有肝損害, 食欲多無減弱甚而亢進(jìn);

3 實(shí)驗(yàn)室檢查: 前者肝炎病毒標(biāo)志物多為陽性, 而后者多為陰性, 這點(diǎn)可作為重要的鑒別依據(jù);

4 治療:經(jīng)正規(guī)抗甲狀腺治療, 甲亢性肝損害的肝功能會(huì)逐漸好轉(zhuǎn),而甲亢伴肝炎者無明顯好轉(zhuǎn)。

（2）甲亢伴藥物性肝損害( 抗甲狀腺藥物) 與甲亢所致肝損害鑒別   

1 病史: 前者均發(fā)生在甲亢治療過程中, 有明確的服藥史, 而后者多發(fā)生在甲亢治療前或治療不徹底情況下;

2 癥狀: 前者臨床癥狀和體征多輕微, 常合并有皮疹、皮膚瘙癢等過敏現(xiàn)象, 停藥后很快恢復(fù), 而后者需經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后肝功能才會(huì)好轉(zhuǎn);

3 實(shí)驗(yàn)室檢查: 前者肝功能異常表現(xiàn)在ALT 升高, 多在服藥后第1 個(gè)月發(fā)生, 外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高, 而后者表現(xiàn)是多方面的;

4 肝功能恢復(fù)正常后, 前者一旦再次給予同種藥物治療, 肝損害可重復(fù)出

現(xiàn), 而后者無此現(xiàn)象。

五、治療

    本病治療原則以控制甲亢為主, 同時(shí)輔以保肝治療。

1、抗甲亢以藥物為主, 丙基硫氧嘧啶為甲亢性肝損害的首選藥物, 對暫不宜用硫脲類藥物治療的病人, 可用β受體阻滯劑心得安等, 阻抑T4轉(zhuǎn)化為T3 , 減少耗氧量與負(fù)氮平衡;

2、對硫脲類藥物有禁忌癥的病人亦可選用131 碘放射療法及( 或) 手術(shù)療法;

3、停用一切損傷肝臟的藥物;

4、 積極預(yù)防和治療甲亢的合并癥如心功能不全、感染、甲亢危象等;

5、護(hù)肝治療, 充分休息, 加強(qiáng)營養(yǎng), 選用維生素、氨基酸、能量合劑等。甲亢性肝損害如診斷及時(shí), 治療積極, 預(yù)后良好, 多數(shù)于2 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。