“個人基因測序服務(wù)又添新產(chǎn)品：想知道您能否長命百歲？只需要刮取少量口腔上皮細胞，我們將為您解讀命運的天書！”

面對這樣的廣告，你是急不可待，躍躍欲試？還是絞著手帕，萬般糾結(jié)？若屬后者，令人心安的是這樣的產(chǎn)品遠未上市；而對于前者，則有捷報傳來——科學(xué)家們向此目標(biāo)大大邁進了一步。

波士頓大學(xué)生物統(tǒng)計系的保拉·薩巴斯蒂亞尼（Paola Sebastiani）與醫(yī)學(xué)院的托馬斯·波爾斯（ThomasPerls）所領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，聲稱通過分析150個遺傳基因的記號，可以預(yù)測個人活過百歲的概率?！邦A(yù)測模型的正確率達到77%?！边@是否意味著已經(jīng)炙手可熱的個人基因測序業(yè)務(wù)將很快提供該項服務(wù)？波爾斯澄清：“作為文章作者，我們并不認為時機已經(jīng)成熟。”此外，除了預(yù)測，我們還能做些什么？這項研究是否意味著科學(xué)家們成功定位一百五十個“長壽基因”，進而很快就能弄清了長壽的生物機制，甚至可以利用醫(yī)藥或者基因工程的方式來促使人人長壽？薩巴斯蒂亞尼卻冷靜地告訴記者：“此刻所做的一切只是統(tǒng)計分析而已，若想要了解其中的生物機制，以及這些基因記號究竟為（人類長壽）做出了多大貢獻，還有許多工作要做。所以，這只是第一步?！蹦敲?，我們究竟應(yīng)該怎樣解讀這項科研的意義？且從這150個遺傳基因的記號從頭說起。

百里挑一的差異

我們絕大部分的遺傳密碼，記載在細胞核內(nèi)二十三對長鏈般的DNA上，而每條長鏈由四種核苷酸分子組成。你可以將核苷酸看做四色的珠子，千萬顆乃至上億顆這樣的珠子串在一起，它們的顏色和順序，記載了我們從雙親那里繼承而來的遺傳信息。如果從北京街頭隨便抓來兩個毫無親緣關(guān)系的陌生人，他們體內(nèi)每條長鏈99.5%以上的部分都是完全一致的。也就是說，這倆人之間，平均每上百顆珠子里，只有一顆的顏色不同。

如果在在一小段DNA里，只有一顆珠子在人群中有不同顏色（通常只有兩種顏色），這顆珠子所在的位置，就被稱作“單核苷酸多態(tài)性”（singlenucleotide polymorphism, 縮寫SNP,讀音snip）位點?？v觀人類基因組，平均每一百到三百個核苷酸里會出現(xiàn)一個SNP位點，而我們個體基因組中90%的花樣，都以SNP的形態(tài)存在?？梢哉f，每人都有一套顏色特異的SNP珠子，它們雖然相對數(shù)量不大，卻使得我們遺傳密碼個性鮮明，并為個體差異起到可觀的決定作用。

既然SNP如此關(guān)鍵，近年來，運用一種叫做全基因組關(guān)聯(lián)（genomewide association, 縮寫GWA，讀音giwa）分析的特殊研究手段，從眾多SNP位點中找到與特定健康狀況“有關(guān)”的那些，成為遺傳界炙手可熱的領(lǐng)域。簡而言之，這樣的研究通常找來兩組人群，一組有特定健康狀況——譬如患有某種疾病，而另一組沒有?？茖W(xué)家們通過分子生物學(xué)的手段，確定每個被試個體體內(nèi)一組SNP珠子的顏色是紅是綠，再通過統(tǒng)計方法，計算紅色（或綠色）珠子是否特別容易出現(xiàn)在患有疾病的被試體內(nèi)，如果答案衛(wèi)士，該SNP就被判為與這種疾病“相關(guān)”。

預(yù)示長壽的密文

過去五年里，利用GWA，科學(xué)家們已經(jīng)先后發(fā)現(xiàn)成百上千個SNP，分別與四十多種疾病相關(guān)——其中包括心血管疾病、糖尿病、自閉癥、癌癥等常見疾病。而本文開頭所提到的研究者，則找來兩組已過世的老人的血樣：一組特別高壽，終年在95歲到119歲；而另一組則與廣大群眾差別不大，終年在53歲到90歲之間。研究者先從二十六萬個SNP中，找出數(shù)十個各自與長壽相關(guān)的單個SNP位點；又建立統(tǒng)計模型，找到一套“具有預(yù)測性的”SNP，共有150個。通過確定每一個被試體內(nèi)這套SNP的顏色，他們可以計算出該個體活過百歲的概率——如果超過一半，就被定義為“很可能高壽”。由于被試的壽命都已知，把計算機算出來的結(jié)果和實際情況一比較，發(fā)現(xiàn)77%的百歲老人都確實被模型預(yù)測為高壽者，這，就是“準確性達到77%”的來源。

那這是否意味著，如果有人對你體內(nèi)這150個SNP進行測定，就能以77%的準確度預(yù)測你能否活到百歲呢？顯然并不是這么簡單。首先，GWA手段很容易受到被試的特定遺傳背景（譬如所屬人種）的影響，利用GWA手段所得到的類似研究結(jié)果，都需要在不同人群中得到多次重復(fù)確認，才能被學(xué)界認可。而預(yù)測的準確性，也很容易受到影響。事實上，波爾斯他們也在研究中重復(fù)過兩次，每次的準確性都不相同。

其次，“統(tǒng)計是最大的謊言”雖然是一句行內(nèi)人的笑話，但也說明對統(tǒng)計結(jié)果的解釋，需要格外謹慎：用任何統(tǒng)計方法計算出來的、代表概率或準確性的結(jié)果，嚴格來說，都只在統(tǒng)計學(xué)本身的范疇里有意義。在科學(xué)家們做出進一步的功能性實驗和分析之前，這些結(jié)果并沒有顯著的生物學(xué)意義。事實上，GWA所找到的大多數(shù)SNP，都很可能與長壽毫無關(guān)系，只是因為誤差、實驗設(shè)計的特點，或者這些SNP正巧和導(dǎo)致長壽的基因做了近鄰，才被找了出來。另外，這150個SNP遠未涵蓋所有與長壽相關(guān)的遺傳密碼——在異常高壽的老人中，有三十位被模型判斷為“活到百歲希望渺?！?，而他們之中不少人卻有著悠久的長壽家族史，這就暗示著還有其他促進長壽的遺傳因素并未被發(fā)現(xiàn)。

最后，科學(xué)家們最擔(dān)心的，則是如果這項研究被直接用于個人基因測序，會對每個接受測序的顧客產(chǎn)生什么樣的心理暗示——如果你知道自己基因優(yōu)良，會不會縱容自己抽煙酗酒？又或者如果你發(fā)現(xiàn)自己活過百歲的可能性不大，會不會自暴自棄，變成一只沙發(fā)土豆？事實上，雖然遺傳密碼對我們的健康起到至關(guān)重要的作用，但外界環(huán)境的影響卻絕對不容忽視——在很多情況下，環(huán)境的作用甚至遠遠大于基因。過于強調(diào)基因的作用，而忽略健康生活習(xí)慣的重要性，對于任何人，都將是一場災(zāi)難。有研究表明，基因?qū)ξ覀兪欠衲芑畹?5歲，只起到20-30%的作用。而就在這項研究之中，有15%的未活到百歲的被試卻被計算機定位為“高壽者”。換言之，他們很可能繼承了優(yōu)秀的長壽密碼，卻因為其他因素而無緣高壽。

剛剛起步的探索

對于生物醫(yī)學(xué)研究者，統(tǒng)計概率固然重要，但最關(guān)鍵的，恐怕是怎樣利用這些統(tǒng)計結(jié)果，來摸清生命現(xiàn)象之下的生理基礎(chǔ)，并進一步探索能為人類健康服務(wù)的道路。這些年來，GWA研究之所以風(fēng)起云涌，則在于科學(xué)家們認為，它能有效地為進一步的研究指明方向，提供槍靶。在GWA之前，為了找到疾病的遺傳根源，遺傳學(xué)家往往需要做大量的家族連鎖分析。這樣的工作，相當(dāng)費時費力，并需要研究者提出預(yù)設(shè)猜想——猜測致病基因在DNA上的大致位置。而且，大多數(shù)常見疾病的罪魁禍首都可歸結(jié)于多個基因的共同作用，可傳統(tǒng)的遺傳連鎖分析卻對多基因分析效果不佳。而GWA相對簡便快捷，不需要任何關(guān)于基因位置的預(yù)設(shè)，可以同時分析數(shù)以十萬計的遺傳基因位點，一舉找出多個與疾病有統(tǒng)計相關(guān)性的基因密碼，自然備受研究者的青睞。

GWA找到的與健康狀況相關(guān)的SNP位點中，有兩種對生物醫(yī)學(xué)研究意義重大：一種能直接影響基因功能的SNP位點。這些位點是紅是綠，往往可以決定該基因所制造出來的蛋白質(zhì)的序列、功能，直接影響生理。2005年，科學(xué)家們曾經(jīng)利用GWA一舉發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致老年性黃斑變性（age-relatedmacular degeneration，一種在老人中極為常見的致盲因素）的基因“補體因子H”（ComplementFactor H）。這個基因與炎癥相關(guān)，似乎和視力風(fēng)馬牛不相及，若非GWA研究，恐怕很少有人會想到它是重要嫌犯之一。另一種SNP位點，本身并不影響到任何基因的功能，可是卻因為與嫌犯在DNA上位置接近，被GWA發(fā)現(xiàn)?？茖W(xué)家們于是可以順藤摸瓜，通過這些地圖標(biāo)識般的SNP，找到真正的罪魁禍首?？峙麓蠖鄶?shù)的GWA研究所能找到的SNP，還是屬于這后一種情況。

薩巴斯蒂亞尼和波爾斯的研究中所找到的與長壽相關(guān)的SNP，有一些似乎確實在衰老機制中有著一席之地。這些SNP曾在過去的遺傳相關(guān)性研究中被發(fā)現(xiàn)，與老年癡呆、肌肉萎縮、骨骼代謝、免疫應(yīng)激等方面相關(guān)。今后，它們將會作為備選基因，供研究衰老的科學(xué)家細細省視。另外，當(dāng)這篇文章的作者們分析那些兩千多個已知的、與老年疾病相關(guān)的SNP位點時，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些SNP的分布，在長壽組與對照組之間，并沒有任何區(qū)別。這可能預(yù)示著，長壽的秘訣不在于免于繼承那些致病基因，而在于擁有一批“健康基因”，能延緩老年疾病的發(fā)作——事實上，大多數(shù)百歲老人，在他們九十來歲時，還相當(dāng)健康，少有病痛。

不過，這樣研究結(jié)果的復(fù)雜性意味著：想通過一兩個基因來全面解釋為何有人能特別長壽？這樣的努力不太可能“結(jié)出碩果”，英國紐卡斯特大學(xué)衰老與健康研究中心的主任托馬斯·柯克伍德（ThomasKirkwood）說，“我們不是在尋找那幾個設(shè)定生命時鐘的基因。事實的真相，當(dāng)它被揭露時，將會異常繁雜?！?/p>

參考文獻：

原文：

Sebastianiet al., Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans，Science DOI: 10.1126/science.1190532，http://www./cgi/content/abstract/science.1190532v1

其他參考論文:

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