近日，《美國人類遺傳學(xué)雜志》（The American Journal of Human Genetics，AJHG）以“10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation”為題綜述回顧了近10年全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies，GWASs）的成果，包括它在人群和復(fù)雜性狀遺傳學(xué)、疾病生物學(xué)和新療法轉(zhuǎn)化方面的顯著發(fā)現(xiàn)。文章預(yù)測：接下來的10年里，GWAS研究將會被大規(guī)模用于基于陣列的數(shù)據(jù)，尤其隨著大型全測序panel的出現(xiàn)，進(jìn)行全基因組測序數(shù)據(jù)的樣本將多達(dá)數(shù)以百萬計。

GWAS，顧名思義，是應(yīng)用基因組中數(shù)以百萬計的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide ploymorphism，SNP）為分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行全基因組水平上的對照分析或相關(guān)性分析，通過比較發(fā)現(xiàn)影響復(fù)雜性狀的基因變異的一種新策略。

這篇綜述指出：近10年來，GWAS已經(jīng)被報道用于廣泛且具有復(fù)雜性狀的領(lǐng)域上，包括常見的疾?。膊〉奈ｋU因素數(shù)量性狀的表型）、腦成像、基因組措施（如基因表達(dá)和DNA甲基化）、社會行為特征（如主觀幸福感、教育程度）。其中，有10000多例涉及遺傳變異和一個或多個復(fù)雜性狀關(guān)聯(lián)性的研究。

GWAS的生物學(xué)功能

撰寫這篇綜述的作者們表示，這不是第一次對GWASs設(shè)計進(jìn)行回顧，5年前，他們試圖澄清一些對GWASs的誤解；現(xiàn)在，人們對實驗設(shè)計的接受度越來越高，因為實驗結(jié)果是強(qiáng)勁且勢不可擋的。

Minimum Sample Sizes for Detecting Trait-SNP Associations from Imputed and WGS Data

（進(jìn)行基因型填補(bǔ)和全基因組鳥槍法與特定SNP關(guān)聯(lián)分析需要的最小樣本量）

基因型填補(bǔ)（Imputation）是指基于已有檢測位點信息對未進(jìn)行基因分型的位點進(jìn)行基因型預(yù)測的方法。通過基因型填補(bǔ)，可以整合不同芯片的數(shù)據(jù)，用于GWAS數(shù)據(jù)的meta分析；另外，結(jié)合高密度SNP芯片數(shù)據(jù)，通過基因型填補(bǔ)，可將低密度分布的SNP芯片數(shù)據(jù)填充成高密度的SNP芯片數(shù)據(jù)。

WGS測序即鳥槍法測序，是一種分析大片段基因組DNA序列的策略。通過將大片段DNA(如噬菌體文庫中約40 kb長或細(xì)菌人工染色體所含350 kb長的DNA插入片段)隨機(jī)切成許多1～1.5 kb的小片段，分別對其測序，然后借助序列重疊區(qū)域拼接成全段序列。 其適用范圍包括BAC、Fosmid、cosmid、線粒體DNA、葉綠體DNA等。

作者指出：上圖是一個保守的準(zhǔn)確性估計，因為它是基于一個不太密集的基因分型陣列。對于某些等位基因頻率和效應(yīng)大小的組合，檢測關(guān)聯(lián)所需的最小樣本數(shù)需要超過1億個。

一個基因，一種功能，一個特質(zhì)？

在過去，普適的多效性復(fù)雜性狀的推論是——“一個基因，一種功能，一個特質(zhì)”，這是過去人類對基因組遺傳變異的錯誤理解方式；事實上多效性的本質(zhì)是目前未知的，在某些情況下，可能變異在不同年齡、不同組織的影響也具有差異性。

GWAS SNP-Trait Discovery Timeline

（GWAS特定SNP發(fā)現(xiàn)時間軸）

從這么多的GWAS研究中可以得到的明確結(jié)論是：幾乎任何復(fù)雜的特性，經(jīng)過GWAS分析，都有助于找出許多位點的遺傳變異。換言之，對于大多數(shù)性狀和疾病的研究，基因組中的突變目標(biāo)似乎很大，因此很多基因的多態(tài)性有助于種群的遺傳變異。

GWAS在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用

在2008年之前，GWAS分析主要用于歐亞人群克羅恩?。–rohn disease）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）的分析；2008年，GWAS開始被應(yīng)用于線粒體疾病分析；而后，該方法被以用于腦成像、基因表達(dá)、DNA甲基化、阿爾茨海默癥、社會幸福感等疾病或現(xiàn)象的研究。

Examples of Links between GWAS Discoveries and Drugs

（GWAS發(fā)現(xiàn)與藥物開發(fā)之間的關(guān)聯(lián)實例）

過去，對精神分裂癥的治療主要以非典型抗精神病藥物為主，此類藥物能很好控制精神分裂癥陽性癥狀，對陰性癥狀也有一定療效，但會產(chǎn)生QT間期延長和體重增加等不良反應(yīng)。多靶點抗精神分裂癥藥物能保持對陽性癥狀和陰性癥狀的療效，同時能降低不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，這已成為抗精神分裂癥新藥研究的熱點之一。

自一種抗精神病藥物以來，一直沒有發(fā)現(xiàn)任何新的精神分裂癥的分子靶點。而GWAS結(jié)果提供了明確的證據(jù)，找到了一些參與多巴胺、谷氨酸、免疫調(diào)節(jié)、鈣信號和煙堿膽堿調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的編碼基因，未來的藥物開發(fā)可以采取一個多目標(biāo)的方法中獲益。

值得一提的是，GWAS除了幫助發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病相關(guān)的基因多效性外，還將在預(yù)測疾病風(fēng)險上顯示出獨特的臨床價值。

參考資料：

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