全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）是在人類(lèi)全基因組范圍內(nèi)找出變異的序列，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），并篩選出與疾病相關(guān)的SNPs。GWAS可為研究生物體復(fù)雜性狀、藥物研發(fā)和臨床參考等提供基礎(chǔ)信息。目前大部分的發(fā)現(xiàn)均基于歐洲血統(tǒng)的人群數(shù)據(jù)，而不同的種群存在不同的基因結(jié)構(gòu)，這種代表性上的偏差將會(huì)加劇現(xiàn)有的疾病和醫(yī)療上的差異【1,2】。僅僅基于歐洲血統(tǒng)的人群數(shù)據(jù)分析容易丟失少數(shù)族裔特異性的變異，而且得出的效應(yīng)量和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)得分直接套用到其他種群是不準(zhǔn)確的【3,4】。如何擴(kuò)展種群數(shù)據(jù)，如何改進(jìn)分析方法，使分析結(jié)果更精確還需要進(jìn)一步的研究。

2019年6月20日，來(lái)自美國(guó)西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院的Eimear E. Kenny和美國(guó)Fred Hutchinson癌癥研究中心的Christopher S. Carlson合作在Nature雜志上發(fā)表文章Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits，證明了多種群的大規(guī)模基因研究的價(jià)值，不僅能夠鑒定新的變異位點(diǎn)，還有助于縮小SNP范圍，從而更深入地了解關(guān)聯(lián)疾病；同時(shí)還揭示了復(fù)雜性狀在基因變異水平上的種群特異性，有助于減少種群間在健康問(wèn)題的差異。

為了減少以歐洲血統(tǒng)種群數(shù)據(jù)為主的代表性偏差，研究納入拉美裔社區(qū)健康研究/拉美裔研究（Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL)）、婦女健康倡議（Women’s Health Initiative (WHI)）、多種群隊(duì)列研究等三個(gè)隊(duì)列研究和紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院生物庫(kù)（the Icahn School of Medicine at Mount Sinai BioMe biobank）的數(shù)據(jù)，總計(jì)包括了拉美裔（n=22216）、非裔美國(guó)人（n=17299）、亞裔（n=4680）、夏威夷人（n=3940）、美國(guó)原住民（n=652）、其他（n=1052）。采用PAGE研究（The Population Architecture using Genomics and Epidemiology）方法對(duì)26個(gè)臨床和行為表型進(jìn)行綜合分析，并使用SUGEN和GENESIS等分析工具對(duì)種群結(jié)構(gòu)、個(gè)體和種群特異性的基因異質(zhì)性關(guān)系進(jìn)行建模。結(jié)果顯示聯(lián)合分析方法優(yōu)于meta分析，鑒定出16種新的全基因組顯著性狀-變異關(guān)聯(lián)和11種具有提示性關(guān)聯(lián)的低頻位點(diǎn)。在曾被NHGRI-EBI GWAS Catalog數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的范圍內(nèi)，鑒定出32種顯著性狀-變異關(guān)聯(lián)和6種具有提示性關(guān)聯(lián)的低頻位點(diǎn)，加深了我們對(duì)于復(fù)雜性狀的基因結(jié)構(gòu)的理解。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)部分性狀-變異關(guān)聯(lián)具有種群差異性，如SNP（rs182996728）不僅和每天吸煙的支數(shù)相關(guān)，而且和土著夏威夷/太平洋島民血統(tǒng)相關(guān)，其在大部分的種群中不存在或極罕見(jiàn)，但在土著夏威夷中有17.2%。

GWAS鑒定出的變異-性狀關(guān)聯(lián)是否能夠直接遷移到非歐洲血統(tǒng)種群？PAGE聯(lián)合分析能夠檢測(cè)到部分GWAS數(shù)據(jù)發(fā)表的變異，如8979個(gè)已知的變異-性狀關(guān)聯(lián)中檢測(cè)到1444個(gè)具有顯著差異的。比較PAGE分析和GWAS兩者間的效應(yīng)量（衡量處理效應(yīng)大小的指標(biāo)），PAGE顯著弱于之前報(bào)道的；加入種群的因素后，拉美裔的效應(yīng)量顯著降低，非裔美國(guó)人的效應(yīng)量幾乎降一半。將GIANT（歐洲血統(tǒng)種群分析）和PAGE或者UK Biobank中白種英國(guó)人（UKB50k）進(jìn)行薈萃分析，研究發(fā)現(xiàn)PVE的比例（phenotypic variance explained）—對(duì)精準(zhǔn)化醫(yī)療有重要影響，有顯著變化。單純擴(kuò)大歐洲血統(tǒng)種群樣本數(shù)量可以鑒定出更多的變異，解釋種群的異質(zhì)性，但同時(shí)降低對(duì)種群特異性性狀的解釋力度，加劇非歐洲血統(tǒng)種群遺傳知識(shí)的現(xiàn)有差異。

多種群的數(shù)據(jù)分析有助于更好地定位有功能的多態(tài)性位點(diǎn)。以身高為例，GIANT共報(bào)道了390個(gè)相關(guān)變異，PAGE+GIANT的聯(lián)合分析將95%可信集合從GIANT的平均11.94個(gè)SNPs縮小到9.68個(gè)，而且增加最高SNP的事后概率（posterior probabilities）；而UKB50k（白種英國(guó)人）+GIANT（歐洲血統(tǒng)種群）聯(lián)合分析則沒(méi)有這種效果。以DOT1L的內(nèi)含子變異rs11880992為例，PAGE+GIANT將95%可信集合的4個(gè)SNP縮小到1個(gè)，消除了這些SNP在非裔美國(guó)人和拉美裔種群中的低連鎖不平衡（low linkage disequilibrium）。

總的來(lái)說(shuō)，本研究闡釋了多種群數(shù)據(jù)對(duì)大規(guī)?；蚍治龅闹匾?，并搭建了多種群數(shù)據(jù)的分析框架。多種群數(shù)據(jù)的納入有助于精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)性化用藥，最大程度地挖掘基因變異，降低種群間健康的差異。

原文鏈接：

https:///10.1038/s41586-019-1310-4

制版人：珂

1. Gravel, S. et al. Demographic history and rare allele sharing among human populations. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 11983–11988 (2011).

2. The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium. Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population. J. Am. Med. Assoc. 311, 2305–2314 (2014).

3. Carlson, C. S. et al. Generalization and dilution of association results from European GWAS in populations of non-European ancestry: the PAGE study. PLoS Biol. 11, e1001661 (2013).

4. Martin,A.R.etal.Humandemographichistoryimpactsgeneticriskprediction across diverse populations. Am. J. Hum. Genet. 100, 635–649 (2017).