2012諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給研究細(xì)胞核重編程和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的約翰?格登與山中伸彌。這項(xiàng)技術(shù)以人體自細(xì)胞復(fù)制成“萬(wàn)用細(xì)胞”干細(xì)胞備受矚目，為培育自體器官組織提供幫助。但因有致癌等風(fēng)險(xiǎn)，用于臨床仍任重道遠(yuǎn)，長(zhǎng)壽或許依然是夢(mèng)。

約翰·格登提出：用細(xì)胞核重編程復(fù)制出新動(dòng)物

15歲在伊頓公學(xué)讀書期間，約翰·格登的生物學(xué)成績(jī)?cè)谌昙?jí)250名學(xué)生中排在最后一名，他的其他所有理科成績(jī)也都排名靠后。但是64年以后的今天，他成為公認(rèn)的同時(shí)代最聰明的人之一。

約翰?格登在20世紀(jì)60年代所做一個(gè)劃時(shí)代實(shí)驗(yàn)：把美洲爪蟾的小腸上皮細(xì)胞核注入去核的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一部分卵依然可以發(fā)育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以繼續(xù)發(fā)育成為成熟的爪蟾。聽著這個(gè)技術(shù)是不是有些耳熟？對(duì)了，這就是人類第一次從動(dòng)物的成體細(xì)胞中重新復(fù)制出一個(gè)新的動(dòng)物。當(dāng)1997年誕生之后，這種技術(shù)被廣為所知。

格登發(fā)現(xiàn)，一個(gè)普通的核也能夠讓卵細(xì)胞發(fā)育成為一個(gè)蝌蚪，進(jìn)而變成一只成熟的。不過，如果說到最早提出這項(xiàng)技術(shù)的科學(xué)家，則應(yīng)該是1935年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者（Hans Spemann）。

1938年斯佩曼和他的學(xué)生發(fā)現(xiàn)，把發(fā)育早期的細(xì)胞核移植到去除了細(xì)胞核的發(fā)育晚期蠑螈胚胎中，胚胎細(xì)胞可以繼續(xù)發(fā)育成為一個(gè)完整的蠑螈。既然單獨(dú)的細(xì)胞核移植就可以讓生物由一個(gè)細(xì)胞逐漸分裂分化成為完整的個(gè)體，那么這種現(xiàn)象就一定不會(huì)僅僅存在于中。什么時(shí)候也可以用類似的技術(shù)重新獲得發(fā)育成一個(gè)完整個(gè)體的潛在能力？畢竟胚胎細(xì)胞和成體細(xì)胞至少在基本結(jié)構(gòu)上沒有什么本質(zhì)性的區(qū)別，都是由細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)構(gòu)成的。

毫無(wú)疑問，格登為這個(gè)問題提供了圓滿的答案。至此，無(wú)數(shù)的科學(xué)家開始不斷把發(fā)育到各個(gè)階段的細(xì)胞核通過核轉(zhuǎn)移技術(shù)移植到各種胚胎細(xì)胞中。這項(xiàng)技術(shù)甚至在上世紀(jì)80年代就已開始商業(yè)使用——利用這項(xiàng)技術(shù)可以短期內(nèi)獲得大量難得的良種奶牛的胚胎，一次性讓數(shù)十頭母牛懷孕并產(chǎn)下品性完全一樣的小牛。

山中伸彌發(fā)現(xiàn)：不用破壞人類胚胎就可獲得萬(wàn)用細(xì)胞

山中伸彌從其他科學(xué)家已經(jīng)公布的研究結(jié)果中挑選出24種最有希望的基因。在試驗(yàn)室中他發(fā)現(xiàn)這24種基因中的確有4種基因可以將人體細(xì)胞重組成干細(xì)胞。他把4種基因注入皮膚細(xì)胞，從而得到“雞尾酒”誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

山中伸彌（Shinya Yamanaka），1962年出生于日本大阪府，日本醫(yī)學(xué)家，京都大學(xué)再生醫(yī)科研究所干細(xì)胞生物系教授，大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)加利福尼亞州舊金山心血管疾病研究所高級(jí)研究員。2012年，山中伸彌獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1962年出生于日本大阪府，日本醫(yī)學(xué)家，京都大學(xué)再生醫(yī)科研究所干細(xì)胞生物系教授，大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)加利福尼亞州舊金山心血管疾病研究所高級(jí)研究員。

本質(zhì)上是一種把成年的細(xì)胞變成有多種分化能力的細(xì)胞的過程，格登等人的工作告訴我們：一個(gè)普通的乳腺細(xì)胞或者上皮細(xì)胞都可以發(fā)育成為一個(gè)完整的個(gè)體，那么可以想象，一定存在某種途徑可以讓這個(gè)細(xì)胞通過連續(xù)的分化有讓它變成，骨骼的，牙齒的細(xì)胞或者別的細(xì)胞。這對(duì)任何醫(yī)生可都是一個(gè)巨大的誘惑。想象一下，他們只需要一個(gè)細(xì)胞經(jīng)過一段時(shí)間的培養(yǎng)，就可獲得大量各種身體組織。這些組織又可以任意用在損傷的器官的修復(fù)上面——更妙的是，這些細(xì)胞都可以是患者本人的。醫(yī)生再也不需要考慮來(lái)自其他人的細(xì)胞或者器官所帶來(lái)的可能致命的作用了——一副美妙的畫卷展現(xiàn)在了人類的面前。

可惜實(shí)際操作并沒有那么簡(jiǎn)單，早在上個(gè)世紀(jì)30年代，斯佩曼早就發(fā)現(xiàn)，一種細(xì)胞要轉(zhuǎn)化為另外一種細(xì)胞，需要的是周圍細(xì)胞的。斯佩曼發(fā)現(xiàn)，如果想把一個(gè)胚胎細(xì)胞培養(yǎng)成眼睛的，那只有在周圍存在視杯細(xì)胞的情況才能發(fā)育出來(lái)。而如果你想獲得視杯細(xì)胞，必須在周圍有神經(jīng)外胚層細(xì)胞才可以發(fā)育出來(lái)。如果你想獲得一個(gè)有功能的腎臟，那么腎臟周圍的各種器官組織一個(gè)也不能少。這可太邪惡了。也就是說，你得讓一個(gè)完整的胎兒各種器官都發(fā)育出來(lái)了才能夠得到這個(gè)腎臟。但從一個(gè)發(fā)育完整的胎兒身上取下一個(gè)腎臟，則無(wú)異于殺人。

幸運(yùn)的是，日本科學(xué)家山中在格登的工作40年之后終于發(fā)現(xiàn)，我們也許不需要一個(gè)完整的胎兒就能夠獲得想要的各種細(xì)胞。2006年，山中伸彌通過一系列艱苦努力，找到了四個(gè)基因。他發(fā)現(xiàn)當(dāng)這四個(gè)基因重新在細(xì)胞內(nèi)開始的時(shí)候，這個(gè)細(xì)胞就具有了類似干細(xì)胞的可誘導(dǎo)分化的能力。我們可以用更安全的方法，把這些細(xì)胞來(lái)修復(fù)體內(nèi)潛在的受損器官或組織。

山中伸彌是誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPScell）創(chuàng)始人之一。2007年，他所在的研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)人體表皮細(xì)胞使之具有胚胎干細(xì)胞活動(dòng)特征的方法。此方法誘導(dǎo)出的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K和神經(jīng)細(xì)胞，為研究治療目前多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一研究成果在全世界被廣泛應(yīng)用，因?yàn)槠涿獬耸褂萌梭w胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約。

2006年等科學(xué)家把4個(gè)關(guān)鍵基因通過病毒載體轉(zhuǎn)入小鼠的成纖維細(xì)胞，使其變成多功能。這意味著未成熟的能夠發(fā)展成所有類型的細(xì)胞。

山中伸彌從其他科學(xué)家已經(jīng)公布的研究結(jié)果中挑選出24種最有希望的基因。在試驗(yàn)室中他發(fā)現(xiàn)這24種基因中的確有4種基因可以將人體細(xì)胞重組成干細(xì)胞。他把4種基因注入皮膚細(xì)胞，從而得到“雞尾酒”iPS細(xì)胞。

事實(shí)證明這4個(gè)基因中，其中一個(gè)基因確實(shí)是“一次天大的冒險(xiǎn)”，因?yàn)檫@一個(gè)是與癌癥相關(guān)的基因。數(shù)月后他又發(fā)現(xiàn)即使不使用這個(gè)，他仍然能夠重組細(xì)胞，這樣癌變的幾率會(huì)大大降低。但新創(chuàng)造的干細(xì)胞仍然會(huì)發(fā)生癌變，在他的實(shí)驗(yàn)中，121只老鼠中，有20%產(chǎn)生了。這說明使用逆轉(zhuǎn)錄病毒，可能使基因產(chǎn)生變異，引發(fā)腫瘤等副作用。他表示下一步的研究目標(biāo)是在不使用逆轉(zhuǎn)錄酶的情況下實(shí)現(xiàn)細(xì)胞重組。

細(xì)胞核重編程技術(shù)目前還存在安全風(fēng)險(xiǎn)

干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞有很多相似的地方。它們都能夠不斷分裂，都可以被“種植”各種組織里面。有時(shí)候腫瘤細(xì)胞也會(huì)被誘導(dǎo)分化，病理科醫(yī)生常常會(huì)看到某些胃癌病人的胃里面長(zhǎng)著大片的小腸上皮細(xì)胞。

是一種能夠分化為其他細(xì)胞的細(xì)胞。這種細(xì)胞可以自我復(fù)制，可以被誘導(dǎo)分化。而在實(shí)際臨床事件中，醫(yī)生做夢(mèng)都在想有什么辦法可以復(fù)制人體自身的細(xì)胞，燒傷的患者可以自己培養(yǎng)皮膚，患者可以修復(fù)胰腺，骨骼缺損的傷員可以用培養(yǎng)的骨細(xì)胞來(lái)修復(fù)自己缺損的部分。甚至隆乳也可以用培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞，這比在胸肌下面填充要安全得多。

山中伸彌的研究表明，利用從成年人體內(nèi)獲得的干細(xì)胞來(lái)進(jìn)行移植和誘導(dǎo)分化，似乎比用胚胎細(xì)胞更安全。而利用已經(jīng)分化成熟之后的細(xì)胞，重新讓這些成體細(xì)胞“返老還童”變回干細(xì)胞似乎又更安全。但最重要的風(fēng)險(xiǎn)是，移植到體內(nèi)的干細(xì)胞總有那么一批干細(xì)胞不如我們所愿變成人們需要的細(xì)胞，反而成為。山中伸彌的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)獲得的干細(xì)胞大概“只有”20%左右會(huì)發(fā)生。這雖是巨大的進(jìn)步，但是從臨床醫(yī)生的角度來(lái)看20%的腫瘤發(fā)生率依然是太高了。

干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞有很多相似的地方。它們都能夠不斷分裂，都可以被“種植”各種組織里面。有時(shí)候腫瘤細(xì)胞也會(huì)被誘導(dǎo)分化，病理科醫(yī)生常常會(huì)看到某些胃癌病人的胃里面長(zhǎng)著大片的小腸上皮細(xì)胞。人工移植的干細(xì)胞也是如此，總有那么一批干細(xì)胞不如我們所愿而變成致命的腫瘤細(xì)胞。盡管這些實(shí)驗(yàn)大多數(shù)都是在老鼠或者別的動(dòng)物身上完成的，但是這些潛在的可怕后果大大限制干細(xì)胞在人體的使用。

所以，即使是在獲得諾貝爾獎(jiǎng)以后，山中也認(rèn)為干細(xì)胞細(xì)胞用在臨床上最大的障礙依然是安全性。