作者：金佳  （科學(xué)聲音寫(xiě)作訓(xùn)練營(yíng)第五期學(xué)員）

開(kāi)篇故事

2002 年一天早晨，山中伸彌教授如往常一樣走進(jìn)了自己的研究室。這個(gè)位于日本奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)里的實(shí)驗(yàn)室雖然不大，但是里面的儀器卻相當(dāng)先進(jìn)。

在實(shí)驗(yàn)室的最里面，落著好幾層飼養(yǎng)倉(cāng)，里面的小白鼠顯得十分興奮，它們正等著早餐的降臨。站在飼養(yǎng)倉(cāng)前面喂老鼠的，是山中教授的女助手德澤佳美。她看起來(lái)一臉疲倦，但手里的工作依然做得嫻熟利落。山中教授望著他的助手，滿懷期望地問(wèn)道：“德澤桑，三周前植入的小鼠胚胎怎么樣了？這次我們總該成功了吧?！钡聺杉衙缿猩⒌赝送磉叺娘曫B(yǎng)倉(cāng)，用略帶嘲諷的口氣回答道：“如果實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)是繁殖小老鼠，那這次咱們絕對(duì)是超額完成任務(wù)了。您看這批新出生的小老鼠，數(shù)量又多又活潑，多可愛(ài)呀。”

山中教授聽(tīng)到德澤佳美的回答，露出一臉苦笑，因?yàn)樗麄兊膶?shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)當(dāng)然不是繁殖老鼠。面對(duì)這種情況，山中教授也只好把說(shuō)過(guò)很多遍的安慰的話再說(shuō)一遍。他快步來(lái)到飼養(yǎng)倉(cāng)旁邊，對(duì)正在喂老鼠的女助手說(shuō)道：“德澤桑，真是太辛苦你了。不過(guò)，搞科研沒(méi)有一帆風(fēng)順的事情，請(qǐng)你相信，我們一定能找到關(guān)鍵基因。那些躺在病床上的絕癥患者都在等著我們的好消息！”德澤佳美重重地點(diǎn)了點(diǎn)頭，回答說(shuō)：“我明白了，山中教授。請(qǐng)?jiān)?。我馬上安排下一次實(shí)驗(yàn)，我相信我們會(huì)成功的，下一次小老鼠就會(huì)胎死腹中了?！?/p>

這就奇怪了，是什么樣的實(shí)驗(yàn)需要小老鼠胎死腹中才算成功呢？而且還能因此拯救絕癥患者的生命？而他們的實(shí)驗(yàn)，會(huì)在未來(lái)掀起一場(chǎng)改變生物學(xué)的技術(shù)風(fēng)暴，諾獎(jiǎng)也在前方等著他們。今天這個(gè)故事，我們要從什么是干細(xì)胞給你說(shuō)起。

干細(xì)胞科學(xué)史

眾所周知，動(dòng)植物細(xì)胞都有自我分裂的能力。它們一分為二，兩個(gè)又分為四個(gè) 。但是，這些細(xì)胞能夠分裂的總次數(shù)是有限的。分裂次數(shù)就像是衡量細(xì)胞年齡的計(jì)數(shù)器，等到分裂的次數(shù)用完之后，這些細(xì)胞就會(huì)衰老死亡，而它們的位置，則會(huì)由一些新生的細(xì)胞代替。生老病死本來(lái)就是生命的規(guī)律，這完全符合普通人的直覺(jué)。但早期的生物學(xué)家們卻面臨著一個(gè)個(gè)有趣的問(wèn)題：如果所有的細(xì)胞都會(huì)衰老，那么替代衰老細(xì)胞的新生細(xì)胞，它們又是從哪里來(lái)的呢？你可能還沒(méi)想明白這個(gè)問(wèn)題。是這樣，按照 19 世紀(jì)末的科學(xué)共識(shí)，細(xì)胞總是會(huì)對(duì)稱(chēng)地一分為二。分裂產(chǎn)生的兩個(gè)細(xì)胞總是完全一樣的，即便是它們衰老的程度，也別無(wú)二致。這樣一來(lái)，人們就搞不清楚了，那幼年細(xì)胞是從哪里來(lái)的。直到俄國(guó)科學(xué)家馬克西莫[1]在觀察血液細(xì)胞的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，所有的血細(xì)胞都會(huì)從一種共同的前體細(xì)胞中分化出來(lái)。這種分裂不是對(duì)稱(chēng)的，它不像是在分裂，更像是創(chuàng)造和生產(chǎn)。到了 20 世紀(jì)初的 1912 年，德國(guó)科學(xué)家恩斯特·諾依曼在他的書(shū)中首次提到了干細(xì)胞的概念，他說(shuō)：“血液、淋巴、骨髓中所有不同形式的血細(xì)胞，都是大淋巴細(xì)胞干細(xì)胞的后代，它們是血液細(xì)胞的工廠?！?/p>

圖：Franz Ernst Christian Neumann 手繪解釋圖干細(xì)胞的概念很好地解釋了科學(xué)家們觀察到的現(xiàn)象，但同時(shí)也飽受質(zhì)疑。恩斯特在他的書(shū)中寫(xiě)道：“如果有可能的話，要像科赫證明細(xì)菌存在那樣證明干細(xì)胞的存在，只有分離出它們并能體外培育研究，才能最終結(jié)束這場(chǎng)爭(zhēng)議”[2]。然而，培養(yǎng)干細(xì)胞這件事情，一直要等到原子彈發(fā)明之后，才逐漸有了眉目[3]。1945 年 8 月 6 日和 9 日，美國(guó)分別在廣島和長(zhǎng)崎扔下了兩枚原子彈。這兩枚原子彈造成了 15 ~ 22 萬(wàn)人的直接死亡。隨后，更多受到輻射傷害的幸存者開(kāi)始出現(xiàn)脫發(fā)的癥狀，并在隨后的一個(gè)月中死于嚴(yán)重血性腹瀉，一些病人還出現(xiàn)了大量?jī)?nèi)出血甚至敗血癥等匪夷所思的癥狀[4]。很快，科學(xué)家們就找到了這些癥狀的元兇，原來(lái)輻射摧毀了幸存者體內(nèi)的造血功能，他們不能制造新的血液細(xì)胞了。加拿大多倫多大學(xué)的兩名科學(xué)家——麥卡洛赫和蒂爾——隨即在小鼠身上做起了實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，在骨髓區(qū)域遭到輻射之后，小鼠體內(nèi)各種血液細(xì)胞都會(huì)急速下降[5]，同時(shí)也會(huì)伴隨著內(nèi)出血和敗血癥而死亡。實(shí)驗(yàn)表明，小鼠的骨髓區(qū)域與造血功能似乎存在著顯著的關(guān)聯(lián)。

圖：Ernest McCulloch（左） and James Till現(xiàn)在，麥卡洛赫要做的，就是證明骨髓細(xì)胞就是他們要找的造血工廠。他的方法是：把健康小鼠的骨髓細(xì)胞注入到受過(guò)輻射的小鼠體內(nèi)，如果骨髓細(xì)胞確實(shí)就是造血工廠，那就應(yīng)該能觀察到新生的血液細(xì)胞。

為了能夠追蹤那些新生的血液細(xì)胞，麥卡洛赫使用染色劑給正常的骨髓細(xì)胞打上了標(biāo)簽，只要血液中發(fā)現(xiàn)相同染色標(biāo)簽的細(xì)胞后代，就可以證明骨髓細(xì)胞確實(shí)制造出了新生的血液細(xì)胞。不過(guò)，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不符合預(yù)期，實(shí)驗(yàn)小鼠在接受了骨髓注射后很快死去。在小鼠的血液中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新生血液細(xì)胞存在的跡象。是骨髓細(xì)胞根本沒(méi)有造血能力，還是注射的骨髓細(xì)胞數(shù)量不夠？?jī)晌豢茖W(xué)家決定分頭展開(kāi)實(shí)驗(yàn)。他們一邊嘗試給小鼠注入其他類(lèi)型的健康細(xì)胞，一邊加大了骨髓注射的劑量。結(jié)果，當(dāng)骨髓細(xì)胞的注射劑量達(dá)到一個(gè)閾值時(shí)，小鼠的死亡率突然就開(kāi)始降低了。他們觀察到，不僅新生的血液細(xì)胞在不斷地被制造出來(lái)，那些受損的骨髓細(xì)胞也被重新替換。后續(xù)的解剖還發(fā)現(xiàn)，小鼠的脾臟上出現(xiàn)了很多大小不同的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)的樣子就好像在脾臟上蓋起的一座座蒙古包，大一些的結(jié)節(jié)甚至還連成了一片，這又是怎么回事呢？對(duì)這些結(jié)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步的解剖后發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)節(jié)內(nèi)充滿著各種帶有染色標(biāo)簽的血液細(xì)胞，包括血小板、紅血球、白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等等。這些結(jié)節(jié)就好像一個(gè)個(gè)臨時(shí)搭建的工廠車(chē)間，正全力以赴地讓血液細(xì)胞恢復(fù)到正常水平。麥卡洛赫和蒂爾終于可以確信，骨髓中確實(shí)存在一種能夠制造血液細(xì)胞的細(xì)胞。這就是造血干細(xì)胞（HSC）。目前，骨髓移植手術(shù)，是世界上唯一公認(rèn)合法有效的干細(xì)胞醫(yī)療方法，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)拯救了無(wú)數(shù)的血液病患者。

圖：試驗(yàn)老鼠脾臟上鼓起的結(jié)節(jié)麥卡洛赫和蒂爾發(fā)現(xiàn)，在不同的環(huán)境下，干細(xì)胞具有不同的分裂模式。在常規(guī)狀態(tài)下，干細(xì)胞每次分裂，都能產(chǎn)生一個(gè)有具體功能的細(xì)胞和一個(gè)與自身一模一樣的干細(xì)胞。這種模式很像是工廠，具體功能的細(xì)胞會(huì)一個(gè)一個(gè)被干細(xì)胞生產(chǎn)出來(lái)。你可以把這種模式叫做生產(chǎn)模式。如果在特殊情況下，干細(xì)胞不夠用了，這時(shí)的干細(xì)胞就會(huì)對(duì)稱(chēng)地一分為二，變成兩個(gè)一模一樣的干細(xì)胞，用來(lái)補(bǔ)充干細(xì)胞數(shù)量的不足。你可以把這種模式叫做擴(kuò)建模式。無(wú)論是生產(chǎn)模式還是擴(kuò)建模式，干細(xì)胞都能無(wú)限地分裂下去，你也可以認(rèn)為，干細(xì)胞是永生的。但是，自然界中最沒(méi)有例外的事情就是處處都有例外。有時(shí)干細(xì)胞也會(huì)放棄這種永生的模式，直接分裂成兩個(gè)具有具體功能的普通細(xì)胞。這兩個(gè)普通細(xì)胞在分裂次數(shù)的限制下，最終會(huì)走向凋亡。根據(jù)干細(xì)胞分化能力的強(qiáng)弱，可以把它們分為三種：第一種是單能干細(xì)胞，它們只能分化為少數(shù)幾種細(xì)胞類(lèi)型，麥卡洛赫和蒂爾發(fā)現(xiàn)的造血干細(xì)胞就屬于這類(lèi)；第二種是多能干細(xì)胞，它們幾乎可以分化出所有其他的干細(xì)胞類(lèi)型。由于這種多能干細(xì)胞一般存在于早期胚胎當(dāng)中，所以又稱(chēng)為胚胎干細(xì)胞；最后一種就是全能干細(xì)胞，它們不僅能分化其他的干細(xì)胞，還能分化出輔助胚胎生長(zhǎng)的其他細(xì)胞。只有受精卵最初 5 次分裂產(chǎn)生的細(xì)胞，才是全能干細(xì)胞。

干細(xì)胞醫(yī)療

1981 年，英國(guó)劍橋大學(xué)的生物學(xué)家馬丁·埃文斯在小鼠的畸胎瘤里，首次分離出胚胎癌細(xì)胞[6]。他將這些細(xì)胞涂抹在一層做為細(xì)胞外基質(zhì)的明膠上，這些明膠中不光含有能夠讓細(xì)胞長(zhǎng)期存活的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)還含有限制細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑。這些抑制劑如同營(yíng)造了一個(gè)冬眠環(huán)境，讓細(xì)胞在里面保持沉睡狀態(tài)，不過(guò)當(dāng)它們一脫離抑制劑，就馬上變成了一臺(tái)臺(tái)上足了發(fā)條的機(jī)器，開(kāi)始瘋狂生產(chǎn)各種類(lèi)型的干細(xì)胞，包括皮膚干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞，甚至是跳動(dòng)的心肌干細(xì)胞。這就是多能干細(xì)胞。

利用干細(xì)胞自我更新和分化成其他細(xì)胞的能力，就可以用于修復(fù)和重造身體組織，這與傳統(tǒng)的藥物和手術(shù)治療手段完全不同。所以，干細(xì)胞技術(shù)又被稱(chēng)作第三次醫(yī)學(xué)革命。目前，醫(yī)學(xué)界正投入大量資源對(duì)干細(xì)胞治療進(jìn)行研究，包括中風(fēng)、阿茲海默病、帕金森病等大腦疾病，脊椎損傷、風(fēng)濕、肌肉萎縮等肌肉關(guān)節(jié)類(lèi)疾??；甚至有望利用這類(lèi)技術(shù)解決心肌梗塞、糖尿病、癌癥等醫(yī)學(xué)難題。不過(guò)，雖然人人都能看到干細(xì)胞治療的遠(yuǎn)大前景，但這項(xiàng)技術(shù)實(shí)際應(yīng)用起來(lái)卻顯得困難重重。可控問(wèn)題、免疫問(wèn)題、稀缺問(wèn)題和倫理問(wèn)題，是干細(xì)胞治療必須面對(duì)的四大難題。先說(shuō)可控問(wèn)題。目前，人們還很難完全控制胚胎干細(xì)胞的分化路徑。這項(xiàng)困難很好理解，胚胎在發(fā)生細(xì)胞分化的時(shí)候，會(huì)均衡發(fā)展成一個(gè)完整的人體。當(dāng)我們只想要培養(yǎng)出一個(gè)具體器官時(shí)，就需要對(duì)它們的分化做出控制。也就是說(shuō)，胚胎干細(xì)胞雖然有能力分化出任意類(lèi)型的細(xì)胞，但想要精準(zhǔn)控制它是相當(dāng)困難的。如果控制不當(dāng)，具備永生能力的胚胎干細(xì)胞還有癌變的風(fēng)險(xiǎn)。第二個(gè)問(wèn)題是免疫風(fēng)險(xiǎn)。移植到體內(nèi)的干細(xì)胞，與入侵的細(xì)菌、病毒一樣，會(huì)遭到人體免疫系統(tǒng)的攻擊，這會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)各種各樣的免疫反應(yīng)，嚴(yán)重的還會(huì)有休克甚至死亡。為了能夠保證被移植的干細(xì)胞正常工作，就需要接受干細(xì)胞移植的患者長(zhǎng)期服用免疫抑制藥物。另外，獲取胚胎干細(xì)胞的途徑也非常有限。目前胚胎干細(xì)胞只能從流產(chǎn)的胚胎中或者廢棄的臍帶血中采集，無(wú)法通過(guò)離體培養(yǎng)的方式批量生產(chǎn)，也就無(wú)法大規(guī)模應(yīng)用于普通臨床治療中了。

不過(guò)最難跨越的還是倫理問(wèn)題。胚胎到底算是人，還是一團(tuán)細(xì)胞？破壞胚胎是否會(huì)被判定為“殺人”？這些問(wèn)題在不同國(guó)家或地區(qū)的文化、宗教、習(xí)俗里，有著完全不同的理解。想突破文化、宗教的差異達(dá)成一致，是相當(dāng)困難的。在有些國(guó)家，不僅應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)是非法的，連對(duì)人類(lèi)胚胎展開(kāi)科學(xué)研究都是明令禁止的。

誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞出現(xiàn)

要想解決這些問(wèn)題，恐怕還需要從患者自身角度著手。如果能利用患者自身的細(xì)胞，就不會(huì)出現(xiàn)免疫綜合反應(yīng)。而如果能不打胚胎的主意，從其他的人體細(xì)胞里找到胚胎干細(xì)胞的替代品，也就能規(guī)避掉倫理問(wèn)題了。把任意一個(gè)體細(xì)胞變成胚胎干細(xì)胞，這件事情聽(tīng)起來(lái)完全不符合直覺(jué)。每個(gè)生命從出生開(kāi)始，都要經(jīng)歷生長(zhǎng)、衰老和死亡這三個(gè)階段，沒(méi)有哪個(gè)生物是逆向生長(zhǎng)的。讓完全分化的體細(xì)胞變回干細(xì)胞，就如同讓青蛙再變回蝌蚪一樣不太可能。但是，直覺(jué)未必就是對(duì)的。每一個(gè)細(xì)胞，都是從胚胎干細(xì)胞一點(diǎn)點(diǎn)分化出來(lái)的。雖然這些細(xì)胞似乎已經(jīng)失去了全能性，但當(dāng)一顆精子和一顆卵子重新結(jié)合成一粒受精卵的時(shí)候，全能性就再次呈現(xiàn)了出來(lái)。顯然，每一個(gè)細(xì)胞其實(shí)都是全能的，只不過(guò)它們的功能被限制了而已。1962 年的一天，牛津大學(xué)的研究生約翰·戈登，正聚精會(huì)神地觀察著顯微鏡。顯微鏡的視野里展現(xiàn)的，是從非洲爪蟾胚胎中取得的內(nèi)胚層干細(xì)胞[7]。戈登對(duì)這類(lèi)細(xì)胞已經(jīng)相當(dāng)熟悉了，它們會(huì)繼續(xù)分化為各種不同的組織器官，例如消化系統(tǒng)中的腸道就是其中之一。戈登看著顯微鏡，腦中突然閃過(guò)一個(gè)念頭：既然內(nèi)胚層細(xì)胞最終會(huì)分化成腸道細(xì)胞，那么用腸道細(xì)胞的細(xì)胞核替換掉卵細(xì)胞的細(xì)胞核，會(huì)發(fā)生什么事呢？這會(huì)導(dǎo)致卵細(xì)胞停止發(fā)育？還是會(huì)分裂出更多的腸道細(xì)胞？

他順著這個(gè)思路，把非洲爪蟾卵的細(xì)胞核替換成了蝌蚪腸道上皮的細(xì)胞核，最后的結(jié)果相當(dāng)出人意料，經(jīng)過(guò)改造的非洲爪蟾卵既沒(méi)有停止發(fā)育，也沒(méi)有分裂出腸道細(xì)胞，它竟然發(fā)育成了一只健康的蝌蚪。為什么同樣的細(xì)胞核，在不同的環(huán)境里就會(huì)發(fā)育成功能不同細(xì)胞呢？原因是：專(zhuān)門(mén)有一些基因，它們會(huì)生產(chǎn)一種控制其他基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，這就是轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子生產(chǎn)出的蛋白質(zhì)，通過(guò)與特定DNA序列結(jié)合，就能夠開(kāi)啟或關(guān)閉某些基因功能，從而協(xié)調(diào)細(xì)胞的分化，生長(zhǎng)和死亡。這個(gè)過(guò)程就如同設(shè)定了細(xì)胞程序一樣，如果只開(kāi)啟神經(jīng)相關(guān)的基因，那細(xì)胞就會(huì)變成神經(jīng)細(xì)胞；如果只開(kāi)啟肝功能相關(guān)的基因，那就變成了肝細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄因子就是讓細(xì)胞改變自身程序的關(guān)鍵。但是，人體中已知的轉(zhuǎn)錄因子已經(jīng)多達(dá) 1600 多個(gè)。即便只有 2 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子主宰著細(xì)胞的分化，也會(huì)有 256 萬(wàn)種組合；如果有 5 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子參與了細(xì)胞分化，那組合總數(shù)就多達(dá) 1000 萬(wàn)億種；如果參與的轉(zhuǎn)錄因子有 10 個(gè)呢？那找到這些轉(zhuǎn)錄因子，就是人類(lèi)永遠(yuǎn)不可能完成的任務(wù)了。好在科學(xué)家們不會(huì)被龐大的數(shù)字嚇倒，他們總在努力尋找新的突破。1999 年，本文開(kāi)頭提到日本遺傳生物學(xué)家山中伸彌決定挑戰(zhàn)這個(gè)看似不可能完成的任務(wù)[8]。一組一組地嘗試當(dāng)然是不可行的。山中伸彌的方案，是借助基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)和專(zhuān)用分析工具，對(duì)小鼠的胚胎和成體細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比。在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，但在成體細(xì)胞中被抑制的基因，就有可能是影響細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子。很快，山中伸彌就鎖定了 100 多個(gè)可能的基因。別看轉(zhuǎn)錄因子從 1600 個(gè)減少到了 100 個(gè)，但是，如果參與調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子數(shù)量比較多，這項(xiàng)任務(wù)就依然不可能完成。

山中伸彌的成果

山中伸彌必須進(jìn)一步篩選。他的辦法是從小鼠的受精卵中將這些轉(zhuǎn)錄因子一個(gè)個(gè)敲除，如果這些胚胎在孕育早期就停止分化，那么，就必然會(huì)導(dǎo)致小鼠胎死腹中。所以，對(duì)于山中伸彌團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，他們期待發(fā)生的事情，就是小鼠胎死腹中。這個(gè)讓小鼠胎死腹中的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)細(xì)胞分化起著決定性作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)的幫助下，山中伸彌團(tuán)隊(duì)終于在 2004 年成功鎖定了 24 個(gè)與細(xì)胞分化高度相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。實(shí)驗(yàn)的下一步，就是通過(guò)操縱這些轉(zhuǎn)錄因子，讓體細(xì)胞回到多能干細(xì)胞的狀態(tài)。這是山中伸彌團(tuán)隊(duì)的新一輪實(shí)驗(yàn)。首先，他們把這 24 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)一個(gè)一個(gè)分別植入成體細(xì)胞中，看看能不能讓細(xì)胞發(fā)生時(shí)光倒流的奇跡。但令人失望的是，他們沒(méi)有觀察到任何有意義的變化。一個(gè)不行，那就索性把 24 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子全部都植入細(xì)胞看看效果再說(shuō)。這個(gè)瘋狂的舉動(dòng)，果然帶來(lái)了收獲，四周之后，他們收獲了少量的多能干細(xì)胞。隨后，他們又開(kāi)始嘗試減少轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量，排除掉無(wú)關(guān)因素。最后發(fā)現(xiàn) 24 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子中，只有 4 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子最為關(guān)鍵。只要這 4 個(gè)轉(zhuǎn)錄因子組合在一起，就能讓細(xì)胞返老還童。這種經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)而形成的多能干細(xì)胞，就叫做誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞展現(xiàn)出和胚胎多能干細(xì)胞完全一樣的功能，不僅具有自我更新的能力，還能分化成所有細(xì)胞類(lèi)型的能力。更重要的是，這項(xiàng)技術(shù)并不需要卵細(xì)胞作為媒介，能夠讓細(xì)胞直接在體外進(jìn)行培育。約翰·格登和山中伸彌的重大發(fā)現(xiàn)讓人類(lèi)對(duì)生物細(xì)胞的認(rèn)識(shí)又向前邁出了一大步，開(kāi)啟了一個(gè)全新的細(xì)胞時(shí)代。

圖 ：約翰·格登和山中伸彌為了表彰他們的重大貢獻(xiàn)，兩人分享了 2012 年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。山中伸彌在獲獎(jiǎng)現(xiàn)場(chǎng)感慨道：

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究才剛剛開(kāi)始，這項(xiàng)技術(shù)將在細(xì)胞治療、藥物篩選和個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域釋放巨大潛能。這個(gè)意想不到的結(jié)果開(kāi)辟了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，希望醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)家能夠利用這個(gè)技術(shù)在不同的研究領(lǐng)域做出更多研究成果。

人類(lèi)還在不斷探索

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)雖然對(duì)人類(lèi)未來(lái)醫(yī)療提供了無(wú)限可能，但是這項(xiàng)技術(shù)仍然充滿著各種挑戰(zhàn)。首先細(xì)胞重新編程的效率不高，按照山中伸彌的流程，體細(xì)胞只有萬(wàn)分之一的概率能夠分化成多能干細(xì)胞，而且整個(gè)過(guò)程非常繁瑣。從采集患者自身體細(xì)胞到細(xì)胞編程完畢，需要 2 ~ 6 個(gè)月的時(shí)間；從分化出多能干細(xì)胞，到培育出可移植的組織器官，又需要幾個(gè)月的時(shí)間。一項(xiàng)基于細(xì)胞編程技術(shù)的器官移植手術(shù)常常需要將近一年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間[9]。而且，這些細(xì)胞的染色體還會(huì)變得不太穩(wěn)定，甚至?xí)幸l(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[10]。但是在科學(xué)家的持續(xù)努力下，轉(zhuǎn)錄因子的各種新能力也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。有些轉(zhuǎn)錄因子能夠提高細(xì)胞分化效率，有些能提升染色體的穩(wěn)定性?？茖W(xué)家還嘗試直接利用 RNA 和其他蛋白質(zhì)替換轉(zhuǎn)錄因子，也獲得了不錯(cuò)的進(jìn)展。在隨后的幾年里，不斷改進(jìn)的細(xì)胞編程技術(shù)已經(jīng)開(kāi)始在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[11]。2014 年，日本的高橋雅代團(tuán)隊(duì)完成了世界上第一個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療案例。她們通過(guò)離體培養(yǎng)視網(wǎng)膜上皮組織，治愈了一名患有老年黃斑的患者。

圖：高橋雅代2018 年，哈佛醫(yī)學(xué)院的金光洙與馬薩諸塞州總醫(yī)院的鮑勃卡特利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞嘗試治療了第一例帕金森病。

2019 年，日本國(guó)際癌癥研究所的江藤浩二團(tuán)隊(duì)，與京都大學(xué)醫(yī)院合作，治療了一名再生障礙性貧血的患者。同年，大阪大學(xué)醫(yī)院西田幸二教授利用細(xì)胞編程技術(shù)培育出了世界首例眼角膜，并成功完成了眼角膜移植手術(shù)。還有一項(xiàng)研究可能會(huì)有更廣的應(yīng)用前景。由亞歷克西·特斯基赫帶領(lǐng)的美國(guó)團(tuán)隊(duì)正在試圖通過(guò)細(xì)胞編程技術(shù)解決令人煩惱的脫發(fā)問(wèn)題。將來(lái)，很可能直接注射一針干細(xì)胞或者服用一粒藥丸就能長(zhǎng)出郁郁蔥蔥的秀發(fā)。如果這項(xiàng)研究能夠成功，未來(lái)就再也不需要進(jìn)行痛苦的植發(fā)手術(shù)了。這會(huì)給全世界數(shù)以億計(jì)被脫發(fā)困擾的人帶來(lái)福音。

圖：Alexey Terskikh 博士

尾聲

細(xì)胞編程技術(shù)從發(fā)明到臨床試驗(yàn)也不過(guò)只有短短的 8 年時(shí)間，從理論上來(lái)說(shuō)，只要與細(xì)胞老化、缺陷、受損相關(guān)的疾病，都可以用這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行治療。細(xì)胞編程技術(shù)的應(yīng)用前景廣闊得難以想象?；乜纯茖W(xué)家們的研究歷程，感嘆人類(lèi)技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，就像是一座在前人研究成果上，一步步壘起的巨石城堡。雖然這座城堡對(duì)于現(xiàn)今的人們看來(lái)已經(jīng)十分雄偉壯觀，但是在未知面前仍然如同一塊樂(lè)高積木，所以我們不能把自己固封在已知的世界中，更不能篤定千年前的文明已是人類(lèi)的巔峰。我們甚至需要用更開(kāi)放的思維重新審視已有的成就，正如戈登在他的實(shí)驗(yàn)中所做的那樣，突破了當(dāng)時(shí)科學(xué)界原有的認(rèn)知，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)全新的研究領(lǐng)域。如果把地球 45 億年的歷史壓縮成一天，人類(lèi)只是在這一天快結(jié)束前一分鐘才出現(xiàn)，所以我們不可能依靠過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)來(lái)解決未來(lái)的問(wèn)題。對(duì)于人類(lèi)未解的疾病，也還需要更多的科學(xué)家探索未知的領(lǐng)域，幫助人類(lèi)解開(kāi)自身的秘密。

信源

https://en./wiki/Alexander_A._Maximow

https://en./wiki/Franz_Ernst_Christian_Neumann

https://en./wiki/Stem_cell

https://en./wiki/Effects_of_nuclear_explosions_on_human_health

https:///doi/10.1098/rsbm.2017.0019

https://web./web/20101016091331/http:///nobel_prizes/medicine/laureates/2007/adv.html

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC2615171/

Transcription factor - Wikipedia

https://currentprotocols.onlinelibrary./doi/full/10.1002/cpz1.88

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC5951134/

https://currentprotocols.onlinelibrary./doi/full/10.1002/cpz1.88

作者金佳感言

寫(xiě)完作業(yè)后的感想：為了這篇近 8000 字的文章，我查閱了 140 篇文獻(xiàn)，總計(jì) 25 萬(wàn)字的資料，其中 3% 是中文資料， 7% 日文資料，90% 的英文資料。如此大量查閱一手資料就是為了匯聚成一篇信源可靠、邏輯清晰、推理正確的科普文章，只有親自動(dòng)筆，才知如此不易。

楚爾·豪森：宮頸癌元兇搜索戰(zhàn)，2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)背后的故事

END